[發明專利]左乙拉西坦延長釋放制劑

無效

• 申請號: 200580047316.5
• 申請日: 2005-08-12
• 公開（公告）號: CN101111245A
• 公開（公告）日: 2008-01-23
• 發明（設計）人: 拉杰什·希爾薩加爾;馬揚克·喬希;約格什·拉占達尼
• 申請（專利權）人: 阿雷姆貝克有限公司
• 主分類號: A61K31/4015
• 分類號: A61K31/4015;A61K9/30
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉曉東;顧晉偉

技術領域

本發明涉及用每天一次給藥方案的左乙拉西坦延長釋放藥物組合物及其制備方法。

背景技術

采用高粘度級親水性和疏水性聚合物制備延長釋放或控制釋放藥物組合物是本領域公知的。為了延長釋放，包含藥物的片劑還包含高粘度級親水性聚合物。如果需要，采用疏水性聚合物和致孔劑包被片劑。一旦固體劑型與周圍介質相接觸，就形成孔并且藥物通過這些孔擴散。介質進入片劑核心并導致聚合物水化，這也控制藥物的釋放。通過產生活性成分的恒定血漿水平和降低施用頻率，從而改進患者對給藥方案的依從性，由此控制釋放速率對治療有益。本發明提供適于每天一次施用給人類對象的左乙拉西坦延長釋放片的藥物組合物。

左乙拉西坦的化學名稱是(-)-(S)--乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式為C₈H₁₄N₂O₂以及分子量為170.21。左乙拉西坦是白色至米色結晶粉末，水溶解度為104gm/ml。其在氯仿(65.3g/100mL)和甲醇(53.6g/100mL)中易溶，在乙醇中可溶(16.5g/100mL)，在乙腈中微溶(5.7g/100mL)并且在正己烷中幾乎不溶解。左乙拉西坦被描述于美國專利4,837,223、4,943,639和6,107,492中。

左乙拉西坦適應于成年癲癇患者部分性發作治療中的輔助治療。左乙拉西坦發揮其抗癲癇作用的準確機制是未知的并且似乎不是源于與抑制性和興奮性神經傳遞有關的已知機制的任何相互作用。左乙拉西坦被快速吸收，口服生物利用度為100％。食物不影響左乙拉西坦的吸收程度但是使C_max降低20％并使T_max延遲1.5小時。左乙拉西坦的藥物動力學在500至5000mg劑量范圍內呈線性，在多次每天兩次給藥后2天達到穩態動力學。小于10％的藥物與血漿蛋白質結合。左乙拉西坦的血漿消除半衰期為7±1小時，分布容積是0.6L/Kg。總身體清除率是0.9ml/分鐘/kg，腎清除率是0.6ml/分鐘/kg。其消除與肌酐清除率相關。沒有年齡、性別、種族或生物節律的影響。

目前，左乙拉西坦作為常規的立即釋放片被施用給成人。現有的給藥方案包括每天兩次施用。左乙拉西坦可作為立即釋放獲得并在多個國家包括美國以商品名KEPPRA^TM(UCB?Pharma.)被批準銷售。KEPPRA^TM作為立即釋放片劑可獲得250、500和750mg強度。

在生物制藥分類系統(the?Biopharmaceutics?Classification?System)中，由于它是高度可溶的(1.04g/ml)、高滲透性的(F＞90％)并且在3種不同pH介質中15分鐘釋放的片劑量＞85％，因此它屬于I類。臨床上，它不屬于窄治療窗類型，因為其具有相對低的毒性并具有相對高的治療指數。

立即釋放左乙拉西坦片的每天兩次給藥方案被良好耐受并很少發生神經精神不良反應，如嗜睡、疲勞、協調困難和行為失常。不良作用與藥物血漿水平成比例，因此為了提高治療效果、降低不良事件發生率并提高患者依從性，本發明研究了延長釋放每天一次的給藥方案。

WO/01/51033提供了可口服施用的固體藥物化合物，允許控制釋放由包含活性物質的均勻混合物組成的可以是左乙拉西坦的至少一種活性物質；相對于所述化合物總重量的5至95％的至少一種基質賦形劑，所述基質賦形劑選自惰性基質、親水性基質、或脂質基質、惰性和脂質基質的混合物、親水性和惰性基質的混合物；相對于所述化合物總重量的2至50％的至少一種腸溶性聚合物；以及在生理pH條件下可溶于水相的、相對于所述化合物總重量的0.5至50％的至少一種堿化劑。

WO/03/101428提供了制備具有阻滯釋放活性成分的藥物化合物的方法，其可以是左乙拉西坦。將活性物質與提供阻滯釋放之聚合物的混合物通過兩個滾筒(rollers)來壓制，所述滾筒溫度超過40℃并且對其施用的壓制力(compaction?force)大于15至40kN/cm滾筒寬度。將壓制后的混合物粉末化成期望的顆粒尺寸，如果需要可重復該過程。

發明目的

本發明的目的是提供左乙拉西坦的延長釋放藥物組合物，其經攝取在延長的時期內導致具有平臺效應的血漿水平。

本發明的另一個目的是制備以預定方式釋放左乙拉西坦的藥物組合物。

本發明的又一個目的是提供用于每天一次給藥方案的左乙拉西坦延長釋放藥物組合物。