[發明專利]苯基苯甲酸衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物以及治療應用

無效

• 申請號: 200580046535.1
• 申請日: 2005-12-22
• 公開（公告）號: CN101098844A
• 公開（公告）日: 2008-01-02
• 發明（設計）人: M·布呂內;N·阿杰;V·居亞爾－當格瑞蒙;F·孔塔爾
• 申請（專利權）人: 默克專利有限公司
• 主分類號: C07C49/755
• 分類號: C07C49/755;C07D263/34;C07D213/50;C07D307/68;C07D249/04;C07D417/04;C07D271/06;C07D413/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;張朔

本發明涉及可以用于治療血脂異常癥、動脈粥樣硬化和糖尿病的苯基苯甲酸衍生物。本發明還涉及包含它們的藥物組合物和制備這些化合物的方法。

此外，本發明涉及這些化合物在生產用于治療血脂異常癥、動脈粥樣硬化和糖尿病的藥劑中的應用。

卡路里失衡的慢性作用已經導致現代社會中代謝性疾病的發病率成流行性增加。其結果是，世界衛生組織估計全球2型糖尿病的發病率在2030年將超過3億人。盡管存在數種治療選擇，但是它們中沒有一種可以逆轉這種病癥的發展。

盡管仍然認為控制糖化血紅蛋白和禁食狀態的血漿血糖過多是抗糖尿病治療的主要目標，但是確認糖尿病狀態包括一定范圍的代謝性疾病這一事實已經擴展了未來療法的范圍和預期。近十年來，已經證實血糖過多并非是困擾2型糖尿病患者的一系列異常的唯一組成。并發癥包括抗胰島素性、肥胖、高血壓和血脂異常癥，它們(如果它們共同存在或部分存在)構成了被描述為代謝綜合征或X綜合征的情況。這批代謝性病癥形成了這些患者的心血管疾病發病率顯著增加的基礎。

在用于糖尿病患者的新的和改進的治療選擇的研究中，被過氧化物酶體增殖物激活的受體家族(“過氧化物酶體增殖物激活受體”：PPAR)潛在地表現為理想的靶標。這一家族的配體激活的轉錄因子調節脂質和碳水化合物代謝的多個方面，由此可能攻擊糖尿病表型的若干個小方面。存在三種類型的PPAR：PPARα、γ和δ(分別為PPARα、PPARγ和PPARδ)。

PPARα在刺激脂肪酸的β-氧化中有牽連。在嚙齒類動物中，在涉及脂肪酸代謝的基因表達中PPARα傳遞的改變是過氧化物酶體增殖現象的基礎，該現象是一種多效細胞應答(pleiotropic?cellular?response)，主要限于肝臟和腎臟，可導致嚙齒類動物的肝癌形成。過氧化物酶體增殖現象在男性中并未遇到。除了其在嚙齒類動物的過氧化物酶體增殖中的作用外，PPARα還在控制嚙齒類動物和人的HDL膽固醇水平中有牽連。這種作用至少部分基于主要HDL載脂蛋白apo?A-I和apo?A-II的通過PPARα傳遞的轉錄調節。貝特類(fibrates)和脂肪酸的降血甘油三酯(hypotriglyceridaemiant)作用也涉及PPARα，可以將其概括如下：(i)剩余顆粒的脂解和清除增加，這歸因于脂蛋白脂肪酶和apo?C-III的水平改變；(ii)細胞刺激脂肪酸攝取以及隨后通過結合脂肪酸和脂酰輔酶A(acyl-CoA)合酶的蛋白質的誘導作用轉化為脂酰輔酶A衍生物；(iii)誘導脂肪酸的β-氧化途徑；(iv)脂肪酸和甘油三酯的合成減少；和最終(v)VLDL產生減少。其結果是，富含甘油三酯的顆粒的分解代謝改善和VLDL顆粒的分泌減少構成了對貝特類的降血脂(hypolipidaemiant)作用有貢獻的機制。

各自為PPARα配體和/或激活物的貝特酸(fibric?acid)衍生物如氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、環丙貝特、芐氯貝特(beclofibrate)、依托貝特和吉非貝齊使血漿甘油三酯顯著減少并使得HDL有一定增加。對LDL膽固醇的作用是相反的并且可以取決于化合物和/或血脂異常表型。由于這些原因，首次將這類化合物用于治療高甘油三酯血癥(即Fredrickson?IV和V型)和/或混合型高脂血癥。

最初并非將PPARδ的活化報導為在調節葡萄糖或甘油三酯水平中有牽連(Berger等人，J.Biol.Chem.，(1999)，第274卷，第6718-6725頁)。隨后證實了PPARδ的活化導致dbldb小鼠中的HDL膽固醇水平較高(Leibowitz等人，FEBS?Letters，(2000)，473，333-336)。此外，PPARδ激動劑在其施用于肥胖型成年抗胰島素性獼猴期間導致血清中HDL膽固醇顯著的劑量依賴性增加，而同時通過耗盡甘油三酯和胰島素降低了低密度LDL的水平(Oliver等人，PNAS，(2001)，98，5306-5311)。該出版物還證實，PPARδ的活化增加了結合膽固醇的ATP逆轉運蛋白的Al盒并誘導了對載脂蛋白A1具有特異性的膽固醇的流量。這些觀察結果共同提示，PPARδ的活化可用于治療和預防疾病和心血管狀態，包含動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥和混合型血脂異常癥(PCT公開號WO01/00603(Chao等))。