[發明專利]對FcRn的結合被改變的Fc變體

有效

• 申請號: 200580046520.5
• 申請日: 2005-11-14
• 公開（公告）號: CN101098890A
• 公開（公告）日: 2008-01-02
• 發明（設計）人: 阿倫·K·張伯倫;約翰·R·德斯賈萊斯;謝爾·B·卡基;格雷戈里·A·拉扎爾;約斯特·維爾梅特;肖恩·C·約德
• 申請（專利權）人: 贊科股份有限公司
• 主分類號: C07K16/00
• 分類號: C07K16/00;C07K16/32;C07K16/24;C07K16/28
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 封新琴;陳桉

本申請依照35?U.S.C.119(e)要求2004年11月12日提交的USSN，60/627,763；2005年1月11日提交的USSN，60/642,886；2005年2月2日提交的USSN?60/649,508；2005年3月15日提交的USSN?60/662,468；2005年4月6日提交的USSN?60/669,311；2005年5月16日提交的USSN60/681,607；2005年6月13日提交的USSN?60/690,200；2005年7月15日提交的USSN?60/696,609；2005年7月27日提交的USSN?60/703,018；和2005年10月12日提交的USSN?60/726,453的優先權，在此將他們全部引入作為參考。

發明領域

本申請涉及優化的IgG免疫球蛋白變體，產生他們的加工方法以及他們的應用，特別是用于治療目的。

發明背景

抗體是結合特異性抗原的免疫蛋白。在包括人和小白鼠的大多數哺乳動物中，可以從配對的重多肽鏈和輕多肽鏈構建抗體。每條鏈都由獨立的免疫球蛋白(Ig)域組成，因此統稱術語免疫球蛋白被用來描述這種蛋白。每條鏈由稱為可變區和恒定區的兩個不同的區組成。輕鏈和重鏈可變區顯示出抗體之間顯著的序列多樣性，他們負責結合靶抗原。恒定區顯示出較低的序列多樣性，而且他們負責結合許多天然蛋白以引起重要的生化事件。人類有五種不同類別的抗體，包括IgA(包括亞類IgA1和IgA2)、IgD、IgE、IgG(包括亞類IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)和IgM。雖然這些抗體的V區可以存在細微的差異，但他們之間的區別特征在他們的恒定區。圖1顯示了在這里作為描述免疫球蛋白一般結構特點的實例的IgG1抗體。IgG抗體是由兩條重鏈和兩條輕鏈組成的四聚體蛋白。IgG重鏈由從N-到C-末端依次為VH-CH1-CH2-CH3的四個免疫球蛋白域組成，VH-CH1-CH2-CH3分別被稱為重鏈可變域、重鏈恒定域1、重鏈恒定域2和重鏈恒定域3(也稱為VH-Cγ1-Cγ2-Cγ3，分別指重鏈可變域、恒定γ1域、恒定γ2域和恒定γ3域)。IgG輕鏈由從N-到C-末端依次為VL-CL的兩個免疫球蛋白域組成，VL-CL分別被稱為輕鏈可變域和輕鏈恒定域。

抗體的可變區包含該分子的抗原結合決定簇，因此它決定了抗體對靶抗原的特異性?？勺儏^的序列與來自同一類別的其他抗體的序列差異最大，可變區也因此得名。序列差異性大部分發生在互補決定區(CDRs)?？偣灿?個CDRs，重鏈和輕鏈各三個，被命名為VH?CDR1、VH?CDR2、VH?CDR3、VL?CDR1、VL?CDR2和VL?CDR3。CDRs外的可變區被稱為骨架(FR)區。雖然FR區的變化不如CDRs大，但不同抗體之間的FR區也會出現序列差異?？偟恼f來，抗體的這些特征性結構提供了穩定的支架(FR區)，免疫系統基于該支架能探索實質性的抗原結合多樣性(CDRs)以獲得針對較寬抗原系列的特異性。可以獲取來自不同生物體的多種可變區片段的大量高分辨率結構，其中一些可變區片段是非結合的，一些與抗原形成了復合物。已經能很好地表征抗體可變區的序列和結構特點(Morea?et?al.，1997，BiophysChem?68：9-16；Morea?et?al.，2000，Methods?20：267-279，全部引入作為參考)、抗體的保守特征已經使大家能開發大量的抗體工程技術(Maynard?et?al.，2000，Annu?Rev?Biomed?Eng?2：339-376，全部引入作為參考)。例如：將來自一種抗體，例如鼠抗體的CDRs嫁接到另一種抗體，例如人抗體的框架區上是可的。在本領域被稱為″人源化″的這一過程能從非人類抗體產生免疫原性較低的抗體治療劑。當不存在抗體其他區時，包含可變區的片段可以存在，包括，例如包含VH-Cγ1和VH-CL的抗原結合片段(Fab)、包含VH和VL的可變區片段(Fv)、在同一條鏈中包含連接在一起的VH和VL的單鏈可變區片段(scFv)，以及多種其他可變區片段。