[發明專利]生物活性組合物

無效

• 申請號: 200580046014.6
• 申請日: 2005-11-18
• 公開（公告）號: CN101107013A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發明（設計）人: 格蘭特·托馬斯·羅林;戈特弗里德·利希蒂;羅伊·邁克爾·羅賓斯－布朗
• 申請（專利權）人: 阿納迪斯有限公司
• 主分類號: A61K47/02
• 分類號: A61K47/02;A61K31/7048;A61K38/40;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/42;A61P1/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 繆利明

技術領域

本發明涉及生物活性組合物，特別涉及這樣一種生物活性組合物，其對pH敏感，且需要在胃部環境中或通過胃部環境發揮作用，從而有益于人民大眾。

背景技術

口服生物活性化合物的例子包括牛初乳(可用于緩解胃腸道疾病的癥狀)，初乳IgG部分，超免疫牛初乳，超免疫蛋黃物質和其它在國際專利申請PCT/AU03/00348(公布號WO?03/080028)中描述的物質，這些物質整體引作參考。

與pH敏感性生物活性物質相關的應用還存在不少質疑。在不同個體之間以及同一個體一天中的不同時段，其胃部環境變化很大。例如，在深夜或早餐前，沒有食物的胃部環境的pH值在1.5-2之間，然而在餐后，胃部環境的pH值可以達到2-5之間，甚至更高。而且，在由于年齡或藥物導致的胃分泌物受抑制的個體中，胃部pH值也許在6-7之間。另外，一個人靜止的胃液的體積可以在5-40ml之間、甚至更寬的范圍內變化。

已經有很多方法被提出，以提高pH敏感性生物活性物質的功效。

以下文獻、法案、材料、設備、文章和諸如此類的討論在本說明書中僅用于為本發明提供背景。其并不暗示或代表任何或所有這些物質形成在本申請的每一項權利要求的優先權日之前的現有技術基礎或本申請相關領域中的常識的部分。

林德和迪特里希2001年提交的美國專利(專利號為6569453)，描述了一種對酸不穩定的活性化合物的給藥形式，包含質子泵抑制劑，例如奧美拉唑(omeprazole)。該配方沒有腸溶層，適合口服給藥。該配方可以包括一種固醇，例如膽固醇，其與一種聚合物相結合，該聚合物例如聚乙酸乙烯酯或PVP/乙酸乙烯酯共聚物。該配方的制備是通過將固醇和聚合物溶解于合適的溶劑中，再將酸不穩定的質子泵抑制劑懸浮于其中，最后將獲得的懸浮液噴霧干燥。

另一種方法是將酸不穩定活性組分與腸溶性包衣相結合，該包衣可快速溶解于胃部通道之后的腸內的堿性溶液中。該方法在歐洲專利刊物EP-A-0?005?129，EP-A-0?166?287，EP-A-0?174?726和EP-A-0?268?956中被采用。當采用該方法時，活性成分通常被制備成堿性鹽的形式，或者與堿性物質配伍。用于制備包衣的物質典型的是具有自由羧基基團的物質，在劑型內部含有堿性成分的情況下，包衣的溶解可以由內而外進行。自由羧基基團可以促進活性成分分解。因此有必要在包衣和核心物質之間設置一個隔離的中間層。林德和迪特里希解決這一問題是通過構建一個基質密封來為抵御苛刻的酸性條件以提供保護。活性組分需制成干燥形式，并與非水溶劑接觸。上述特點增加了成本和溶劑的使用，還會導致許多生物活性物質的變性，特別是肽基物質的三級結構的變性。

惠特爾等2000年申請的美國專利(專利號為6312712)，教導了特定藥物活性成分的生物利用度可以通過將所述成分與環式糊精結合起來服用的方法來加以提高。該方法的使用受限于與環式糊精具有適當反應，例如形成包合配合物，的活性成分。

奧唐奈1996年申請的美國專利(專利號為5998216)，描述了用于保持存在于體液中的蛋白的完整性的穩定性配方。該穩定性配方中一個重要的成分是一種水溶性高效能緩沖化合物。緩沖能力可以通過測量向緩沖液中加入的強酸或強堿的量所引起的pH的變化來確定。高效能可溶性緩沖化合物包括TRIS，雙堿基磷酸鹽/單堿基磷酸鹽，碳酸氫鈉和三乙醇胺。奧唐奈所提到的體液的范圍包括血液，唾液，胸膜液，胃液，腹水和滑液。

由于不利的副作用，許多奧唐奈提到的緩沖液不能被用于長程治療。

吳等1997年申請的美國專利(專利號為5851579)，描述了一種含水的腸溶性包衣組合物，該組合物包含一種堿溶性丙烯酸乳膠聚合物以及一種纖維素聚合物的銨鹽或堿鹽的水溶液。上述的腸溶性包衣方法已被發現對于很多肽基生物活性物質存在問題。

文德利希等1994年申請美國專利(專利號為6468959)，描述了一種用于多肽，例如胰島素，的劑型。該劑型包含一種分散于多肽藥物中的凝膠或凝膠衍生物基質。凝膠衍生物帶有足夠的相反凈電荷以形成偽凝聚體。這受限于能夠與凝膠形成凝聚體或偽凝聚體的生物活性物質，一個傾向于排斥低分子量的生物活性物質的標準。重要的是，凝聚體物質需要能在胃部pH和胃酶的雙重不利條件下保護生物活性，這需要有效的優化和測試，也許根本不能實現。