[發明專利]含低劑量雌二醇的口服固體劑型

無效

• 申請號: 200580045694.X
• 申請日: 2005-11-01
• 公開（公告）號: CN101094656A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發明（設計）人: A·豐克;K·米勒;T·瓦格納;C·祖爾特
• 申請（專利權）人: 拜耳先靈醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/565
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 張曉威

發明領域

本發明涉及含有低劑量雌二醇的藥物組合物，具體而言，涉及含有低劑量雌二醇的口服固體劑型。本發明的劑型允許雌二醇在儲存期間具有好的化學穩定性，同時還實現雌二醇在水中高的溶出度。

發明背景

含有天然或合成來源的甾族激素的藥物劑型通常含有低劑量的這些活性成分。在本發明中，雌二醇的劑量顯著低于目前為止在治療女性中與不足的內源性雌激素水平有關的身體病癥(physicalcondition)中口服給予的劑量。

根據US?5,891,868(Cummings等)，通過每日經皮給予約20μg的雌二醇或甚至小于約20μg的雌二醇降低了絕經后女性中骨折的風險。經皮給藥得到5至20pg/ml的有效血清水平，血清水平在該范圍內長時間保持。Cummings等還建議通過其它合適的途徑，例如通過口服或腸胃外途徑給予外源性雌激素，但是Cummings等還指出“雌激素應該經腸胃外或經皮給予，而不應該經口服給予。相對于口服給予而言，優選前兩種給予途徑，因為口服給予雌激素可能導致性激素結合球蛋白水平增加。性激素結合球蛋白可能減弱向絕經后個體，特別是表現出骨質疏松或骨礦密度下降征候的個體給予雌激素的有益作用”。因此，由于Cummings等提及的原因，認為低劑量的雌激素如雌二醇口服給予是有問題的。

此外，通常認為使用口服給予低劑量活性劑以確保在個體中在達到18-24小時的長時間內具有恒定的低血清水平以及以重復的方式在女性的大群體中實現這一情況都是有問題的。特別地，認為當給予雌激素雌二醇時是有問題的，盡管其以微粉化形式提供的事實，但是其仍表現極低的生物利用度。因此，每日口服給予1至3mg雌二醇后微粉化雌二醇的生物利用度僅為約3至5％。該低的生物利用度主要是由于在腸中以及在肝臟中的廣泛代謝。由于這一原因，預計口服給予較低劑量的雌二醇經該廣泛代謝導致甚至更大的雌二醇損失，因為代謝酶與雌二醇的比例要高得多。因此，本領域技術人員將不期望通過對從每日口服給予1-3mg雌二醇得到的已知血清水平進行線性外推來能夠成功地確定產生5-30pg/ml的恒定血清水平的雌二醇的正確低劑量。

當配制欲用于低劑量高疏水性活性成分如雌二醇速釋的固體口服劑型時，藥學領域的技術人員將考慮i)增加口服劑型向較小片段的崩解，ii)增加活性成分向胃液中的釋放，和iii)增加活性成分在胃液中的溶出速率以防止活性成分在上消化道被吸收之前進入下消化道，上消化道是大分子吸收的主要部位。

為達到上述目的，作為第一選擇，藥學領域的技術人員將選擇使用活性成分的微粉化材料配制固體劑型以提供大的表面積。則較大的表面積將允許快速溶出。

作為第二選擇，本領域技術人員將聯合使用促進崩解的賦形劑與促進活性成分在水中或在胃液中濕潤/增溶的賦形劑來配制固體劑型。通常，本領域技術人員將選擇聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其是具有增溶作用(改善濕潤性)的賦形劑，而且結合能力也使該賦形劑成為特別是當配制高疏水性藥物的口服固體劑型時的“第一選擇”選擇。聚乙烯吡咯烷酮的增溶作用在文獻中已很好地被描述。例如，已證明聚乙烯吡咯烷酮增加阿替洛爾的溶解度和溶出速率(Moneghini等，Int?JPharm?175；1998；177-183)并大大增加潑尼松龍、呋喃妥因和呋喃西林從含有1-10％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮的凝膠中的溶出(Voigt等，Pharmazie?35；1980：311-312)。

WO?01/52857描述了含有1-3mg雌二醇和聚乙烯吡咯烷酮25000的口服劑型的制備。

但是，本發明的發明人發現當較低劑量的雌二醇應用于與WO01/52857實施例1中所述片劑制劑相似的片劑制劑中時，檢測到儲存期間雌二醇的顯著丟失，即雌二醇不再是化學穩定的。

因此，本發明的目的是提供含有低劑量雌二醇的穩定口服固體劑型，而不損害雌二醇在胃液中的快速釋放和溶出以在所述劑型單次給予女性后在約至少18-24小時的長時間內獲得穩定的足夠低的雌二醇血清水平。

換言之，本發明的目的是提供含有低劑量的雌二醇的口服固體劑型，其同時滿足以下條件：

●口服給予后在胃液中速釋雌二醇以使雌二醇以高生物利用的方式吸收

●化學和物理穩定的，特別是雌二醇

●雌二醇的穩定且足夠吸收，以實現恒定保持在5至20pg/ml范圍內的雌二醇的血清水平

●高的含量均勻度

●優選地，雌二醇的劑量低于以前用于絕經后女性治療的劑量

描述含有低劑量雌激素而不含聚乙烯吡咯烷酮的藥物組合物的現有技術文獻以下描述。