[發明專利]基因遞送用生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物及其制備方法

有效

• 申請號: 200580045612.1
• 申請日: 2005-11-03
• 公開（公告）號: CN101094652A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發明（設計）人: G·斯洛博德金;M·馬塔爾;J·法韋爾;K·安瓦爾
• 申請（專利權）人: 表達遺傳學公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;凌立

1.線性聚(烷烯亞胺)(LPAI)和親水性連接體的生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物，其中所述LPAI嵌段通過所述具有生物可降解鍵的親水性連接體交聯在一起，所述生物可降解鍵選自酯鍵、酰胺鍵、二硫鍵、磷酸鍵及其組合。

2.根據權利要求1的生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物，其中所述線性聚(烷烯亞胺)(LPAI)選自聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、氨基糖苷-多胺、雙脫氧-二氨基-β-環糊精、精胺、亞精胺及其組合中的一個。

3.根據權利要求2的生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物，其中所述線性聚(烷烯亞胺)(LPAI)是線性聚(乙烯亞胺)(LPEI)。

4.根據權利要求3的生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物，其中所述LPEI具有1000至25000道爾頓的平均分子量，所述親水性連接體具有100至500道爾頓的平均分子量，并且所述親水性連接體與LPEI的分子比率在1/1至5/1之間。

5.根據權利要求1的生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物，其進一步包含附屬功能性部分，所述附屬功能性部分選自：受體配體、膜滲透劑、內體裂解劑、核定位序列、pH敏感的內體裂解肽、顯色標記和熒光標記、脂肪酸、它們的衍生物及其組合。

6.根據權利要求5的生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物，其中所述功能性部分選自油酸、棕櫚酸硬脂酸以及其組合中的一個，并且其中脂肪酰基鏈與LPEI的摩爾比是0/1至3/1。

7.根據權利要求5的生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物，其中所述熒光標記選自若丹明及其衍生物、CyDye熒光染料、熒光黃及其衍生物、羧基熒光黃、渺標記及其組合中的一個，其中LPEI和熒光標記之間的摩爾比是0.001到0.100。

8.根據權利要求1的生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物，其中所述親水性連接體是具有1(乙酰基)至10(十一烷?；?個碳原子的二硫代二烷酰酸，或具有生物可降解二硫鍵的1，2-亞乙基二醇部分，或二硫代二(四乙二醇羰基)或其組合。

9.根據權利要求2的生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物，其中所述生物可降解鍵是二硫鍵。

10.下式代表的生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物：

(CP)_xL_yY_z

其中CP代表包含至少一個仲胺基團的陽離子聚合物，所述CP聚合物具有1000道爾頓至25000道爾頓之間的數均分子量；Y代表雙功能生物可降解連接體，其包含酯鍵、酰胺鍵、二硫鍵或磷酸鍵；L代表配體；x是1至20之間的整數；y是1至100的整數；并且z是0至40之間的整數。

11.由下式代表的生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物：

[-CO(CH₂)_aSS(CH₂)_aCO-]_p{[(CH₂)_nNH₂⁺]_q}_r

其中(CH₂)_n是共價連接到線性聚乙烯亞胺主鏈中的氮上的脂族碳鏈；L代表選自脂類、熒光標記和靶向部分的配體；[-CO(CH₂)_aSS(CH₂)_aCO-]代表生物可降解的二硫代二酸連接體；其中整數a在1至15之間；n是2到15的整數；p是1到100的整數；q是20到500的整數；r是1到20的整數；并且s是1到40的整數。

12.產生根據權利要求1的生物可降解交聯陽離子多嵌段共聚物的方法，其包括步驟：1)制備線性聚(乙烯亞胺)(LPEI)嵌段，在所述LPEI嵌段通過具有生物可降解二硫鍵的親水性連接體交聯在一起之前，將其大于50％的氮原子可逆性保護；2)交聯所述保護的LPEI嵌段和所述親水性連接體；3)與親水性連接體交聯后移除所述LPEI嵌段的保護；以及4)通過沉淀所得的硫酸鹽形式可溶性不佳的交聯LPEI來分離和純化交聯的LPEI。