[發明專利]所選擇化合物在治療多發性硬化癥中保護神經元和少突膠質細胞的用途

無效

• 申請號: 200580045444.6
• 申請日: 2005-12-14
• 公開（公告）號: CN101094668A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發明（設計）人: J·E·梅里爾;S·弗內斯;W·佩特克;F·沃爾茨－布魯格;K·尚德羅斯
• 申請（專利權）人: 安萬特藥物公司
• 主分類號: A61K31/381
• 分類號: A61K31/381;A61K31/47;A61K31/445;A61P25/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;張朔

發明領域

本發明涉及治療多發性硬化癥的方法。具體而言，本發明涉及使用本文公開的某些化合物及其異構體、外消旋物、對映異構體、它們的鹽以及含有它們的藥劑來保護多發性硬化癥患者的神經元和/或少突膠質細胞。

發明背景

多發性硬化癥(MS)是自身免疫性疾病，它導致中樞神經系統(CNS)髓磷脂損失、少突膠質細胞死亡以及軸突破壞，從而引起嚴重的功能缺陷。MS在女性中的發病率比男性高2至3倍(Duquette等人，1992.Can.J.Neurol.Sci.19：466-71.)，雌激素可在妊娠中三月和末三月降低疾病的嚴重程度(Confavreux等人，1998.N?Eng?J?Med?339：285-291)，但據報道，出現過在分娩后MS臨床癥狀加劇的情況(Evron等人，1984.Am.J.Reprod.Immunol.5：109-113；Mertin和Rumjanek，1985，J.Neurol?Sci.68：15-24；Grossman，1989.J.Steroid?Biochem.34：241-245；Confavreux等人，1998，N.Engl.J.Med.339：285-291)。采用雌三醇進行的治療減小了釓增強的病灶損害以及磁共振成像(MRI)容積(Voskuhl和Palaszynski，2001，Neuroscientist.7(3)：258-270；Sicotte等人，2002，Ann?Neurol.52：421-428)。此外，雌激素在嚙齒動物EAE(實驗性變態反應性腦脊髓炎)模型中引起免疫反應移位、臨床癥狀改善以及髓磷脂形成增加(Curry和Heim，1966，Nature?81：1263-1272；Kim等人，1999，Neurology.52：1230-1238；Ito等人，2002，Clin?Immunol.102(3)：275-282)。據報道，雌激素保護少突膠質細胞免受細胞毒性誘導的細胞死亡(Takao等人，2004.J.Neurochem.89：660-673)；并據報道，17β-雌二醇(E2)促進少突膠質細胞上多重的、相互關聯過程的進行(Zhang等人，2004，J.Neurochem.89：674-684)。

越來越多的證據顯示，在對變性疾病和通過增強細胞存活、軸突生長、再生反應、突觸傳遞以及神經形成所造成的損傷的響應中，雌激素起了直接的保護作用。在中樞神經系統內，雌激素合成增加并且在損傷部位雌激素受體表達增強(Garcia-Segura等人，2001，Prog.in?Neurobiol.63：29-60)；雌激素介導的細胞保護作用已在許多神經變性體外模型中被確定，包括β-淀粉狀蛋白誘導的細胞毒性、興奮性神經毒性以及氧化應激(Behl等人，1995，Biochem.Biophys.Res.Commun.216，473-482；Goodman等人，1996.J.Neurochem.66：1836-1844；Green等人，1997，J.Neurosci.17：511-515；Behl等人，1999.Trends?Pharmacol.Sci.20：441-444)。最新的臨床研究表明，雌激素替代療法也可能降低風險，并延遲阿爾茨海默癥和精神分裂癥的發作和發展。(綜述參見Garcia-Segura等人，2001，Prog.in?Neurobiol.63：29-60)。能穿過血腦屏障的親脂性激素E2維持了腦系統在下起作用(sub-serving)的覺醒、注意力、情緒以及認知能力(Lee和McEwan，2001.Annu.Rev.Pharmacol.&Toxicol.41：569-591)。此外，天然雌激素和合成的選擇性雌激素受體調節劑(SERM)如他莫昔芬均減少缺血性中風造成的神經損傷，而E2或雷洛昔芬則保護神經元抵抗1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導的毒性(Callier等人，2001，Synapse?41：131-138；Dhandapani和Brann，2003，Endocrine?21：59-66)。