[發明專利]包含ZD6474和抗雄激素劑的組合

無效

• 申請號: 200580045397.5
• 申請日: 2005-11-01
• 公開（公告）號: CN101094673A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發明（設計）人: S·R·韋奇
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61K38/09;A61K45/06;A61P35/00;A61K31/277;A61K41/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;范赤

本發明涉及在任選用電離輻射治療的溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，尤其是治療癌癥，特別是涉及實體瘤的癌癥的方法，所述方法包括給予ZD6474并聯合雄激素剝奪；涉及含ZD6474和抗雄激素劑的藥用組合物；涉及在通過治療人或動物機體的治療方法中使用的、含ZD6474和抗雄激素劑的聯合產品；涉及含ZD6474和抗雄激素劑的藥劑盒；涉及ZD6474和抗雄激素劑在制備藥物中的應用，所述藥物用于在任選用電離輻射治療的溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用。

正常的血管發生在包括胚胎發育、創傷愈合和女性生育功能的幾個組成的多個過程中起重要作用。不合需要的或病理性血管發生與包括糖尿病性視網膜病、銀屑病、癌癥、類風濕關節炎、動脈粥樣化、卡波濟氏肉瘤和血管瘤的疾病狀態相關聯(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature?Medicine?1：27-31)。血管滲透性的改變考慮在正常的和病理生理過程中均起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology?133：829-837；Senger等，1993，Cancer?andMetastasis?Reviews，12：303-324)。已經鑒定了具有體外促進內皮細胞生長活性的幾種多肽，包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF&bFGF)和血管內皮生長因子(VEGF)。由于其受體表達的限制，VEGF的生長因子活性相比于FGFs而言，相對特異性地針對內皮細胞。近期的證據指出，VEGF是正常和病理性血管發生(Jakeman等，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等，1995，Breast?Cancer?Research?andTreatment，36：139-155)和血管滲透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激因子。通過以抗體將VEGF阻隔(sequestration)而對VEGF作用的拮抗作用，導致腫瘤生長的抑制(Kim等，1993，Nature?362：841-844)。

受體酪氨酸激酶(RTKs)在細胞跨細胞質膜的生化信息的傳導中是重要的。這些跨膜分子特征性地由細胞外的配體結合域通過在細胞質膜中的片段連接細胞內酪氨酸激酶結構域組成。配體與受體結合產生對受體-關聯的酪氨酸激酶活性的刺激，導致受體和細胞內其它分子的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的這些變化開啟了導致多種細胞反應的信號級聯。迄今為止，已鑒定由氨基酸同源序列定義的至少十九個不同的RTK亞家族。這些亞家族中之一目前由fms-樣酪氨酸激酶受體，Flt-1(也稱為VEGFR-1)、含激酶插入域的受體，KDR(也稱為VEGFR-2或Flk-1)和另一個fms-樣酪氨酸激酶受體，Flt-4組成。這些亞家族中的與RTKs、Flt-1和KDR有關的兩個已經顯示與VEGF結合具有高親和力(De?Vries等，1992，Science?255：989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF與在異源細胞中表達的這些受體的結合，與細胞蛋白質的酪氨酸磷酸化狀態和鈣流的變化相關聯。