[發(fā)明專利]用于關(guān)節(jié)內(nèi)粘彈性補(bǔ)充的方案

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580045353.2
• 申請日: 2005-12-20
• 公開（公告）號: CN101094680A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: F·巴約爾
• 申請（專利權(quán)）人: 建新公司
• 主分類號: A61K31/728
• 分類號: A61K31/728;A61P19/02
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 程偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及風(fēng)濕病學(xué)和整形外科。更具體而言，本發(fā)明涉及通過粘彈性補(bǔ)充(viscosupplementation)治療軟骨組織病癥(例如骨關(guān)節(jié)炎)。

背景技術(shù)

骨關(guān)節(jié)炎(OA)為漸進(jìn)性退化性疾病，特征為關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨破壞、關(guān)節(jié)連接中存在的滑液變質(zhì)和伴有骨贅形成的軟骨下骨質(zhì)硬化。患有OA的患者通常表現(xiàn)出嚴(yán)重的疼痛，其影響了它們?nèi)粘Ｉ畹脑S多方面。OA的流行隨著年齡而增加，超過60％的60歲或更年長的那些人可能患有某些軟骨異常(Bjelle(1982)Scand.J.Rheumatol.Suppl.，43：35-48)。OA已經(jīng)成為關(guān)節(jié)炎中花費(fèi)最高的形式，總計(jì)占西方國家國民生產(chǎn)總值達(dá)1-2.5％(Reginster(2002)Rheumatology，41(Suppl.1)：3-6)。

滑液潤滑和保護(hù)關(guān)節(jié)內(nèi)的關(guān)節(jié)面。該液體主要由高分子量的多糖透明質(zhì)烷(HA，透明質(zhì)酸的鈉鹽，也稱為透明質(zhì)酸鈉)。在正常人滑膜關(guān)節(jié)液體中HA的濃度為約3mg/ml。HA由N-乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸鈉的重復(fù)二糖單元組成(圖1)。在正常的關(guān)節(jié)滑液中的HA包含12,500個(gè)二糖單元，總分子量(MW)為5MDa(Balazs等(1993)J.Rheumatol.Suppl.，39：3-9)。在OA患者中，滑液中HA的濃度和MW降低，導(dǎo)致保護(hù)軟骨的液體的能力的減少。

已經(jīng)表明，關(guān)節(jié)內(nèi)注射包含高分子量HA的彈粘性溶液可恢復(fù)患病關(guān)節(jié)的正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。這一過程，稱為粘彈性補(bǔ)充，已證實(shí)可有效地減少疼痛和增加關(guān)節(jié)功能(參見，例如Balazs等(1993)J.Rheumatol.Suppl.，39：3-9；Wobig(1998)Clin.Ther.，20(3)：410-423).

許多基于HA粘彈性補(bǔ)充劑為市售的，且新產(chǎn)品正在研究中。粘彈性補(bǔ)充劑在許多特性方面不同，若有的話，包括，例如，HA的來源(動(dòng)物-衍生的或細(xì)菌)，HA的濃度和MW，使用的類型和化學(xué)交聯(lián)度。通常，大部分粘彈性補(bǔ)充劑包含5-15mg/ml?HA，一旦注射具有的存留半衰期為幾小時(shí)至幾天。將這樣的粘彈性補(bǔ)充劑以2-3ml單位容積注射到膝中，每隔一周分別注射三至五次。在某些情況下，疼痛緩解可發(fā)生在幾天內(nèi)，連續(xù)持續(xù)幾周，通常持續(xù)幾個(gè)月，甚至達(dá)到一年。例如，已經(jīng)證實(shí)，在每周給藥，三次(每次2ml)Synvisc(hylan?G-F?20；Genzyme?Corp.，Cambridge，MA)的膝粘彈性補(bǔ)充比在6個(gè)月內(nèi)用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的連續(xù)口服加關(guān)節(jié)穿刺術(shù)的治療(Adams等(1995)Osteoarthritis?and?Cartilage，3：213-225)至少要好，或較好，且比生理鹽水安慰劑或關(guān)節(jié)穿刺術(shù)對照更有效(Moreland(1993)Am.Coll.Rheumatol.(57th?Ann.Sci.Meeting，Nov.7-11，San?Antonio，TX)，165；Wobig(1998)Clin.Ther.，20(3)：410-423)。

連續(xù)多次注射被認(rèn)為對于延長治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛的(六個(gè)月或一年)效果是必需的，主要是因?yàn)榇蟛糠终硰椥匝a(bǔ)充劑的存留半衰期短(Peyron(1993)J.Rheumatol.，20(Suppl.39)：10-15)。例如，如在兔子中測定時(shí)，1％具有平均MW為1.7-2.6MDa的HA的關(guān)節(jié)內(nèi)存留半衰期為11小時(shí)。當(dāng)HA的MW增加時(shí)，存留半衰期也延長(例如，其中HA的平均MW為6MDa的1％hylan?A具有的半衰期為1.2±1天)。然而，即使是不溶性凝膠，例如包含0.4％HA的hylan?B，具有7.7±1天的相對短的存留半衰期。按照半衰期數(shù)據(jù)，對于減少OA疼痛而言，與二次2ml注射相比，將三次2ml的Synvisc注射入OA膝中證實(shí)可顯著地更有效(Scale等(1994)Curr.Ther.Res.，55(3)：220-232)。