[發明專利]核磷蛋白質(NPM)突變體、其相應基因序列及其用途

有效

• 申請號: 200580045036.0
• 申請日: 2005-10-28
• 公開（公告）號: CN101160320B
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: B·法利尼;C·梅庫奇
• 申請（專利權）人: B·法利尼;C·梅庫奇
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司11262
• 代理人: 王瑋瑋,鄭霞

技術領域

本發明涉及新的核磷蛋白質突變體，其相應基因序列及其監測輕微后遺癥、預測評價和治療急性髓性白血病(LAM)的診斷用途。

更具體而言，本發明涉及新的細胞質核磷蛋白質(nucleophosmin)(NPM)突變體和其相應基因序列及其作為診斷、預測和治療具有正常核型的急性髓性白血病標記物的用途。

背景技術

原發性急性髓性白血病，成年人中最常見的白血病形式，為發病于骨髓的疾病，更常見發病于由已經定型(committed)為髓細胞(myelopoiesis)的多能(pluripotent)或multipotentl干細胞。致瘤性轉化通過防止干細胞后代的成熟而改善了調節干細胞增殖和分化的機理。該事件的后果是累積的，主要累積在骨髓，然后累積在自發增殖的白血病細胞(或亞頂級(blastic))的周圍血液和其它器官和組織中。

迄今為止，根據細胞遺傳學分析和分子生物學，將LAMs分成不同的預測基團，以便擬出最佳治療計劃。目前，LAM治療主要是基于連續給藥不同的活性化學治療藥物來抗白血病細胞。

在LAMs的治療中存在多個步驟。第一步，稱為誘導治療，旨在用能導致患者達到所謂的血液學完全緩解的目標物毀壞大部分白血病細胞，即，具有正常化外周和髓質的血液學數據的白血病細胞消失。在第一步治療后剩余的白血病細胞(所謂的輕微后遺癥)的破壞可通過繼續化學治療(保持或增強或再誘導)，然后使用或不使用自體移植或異體移植(根據存在或不存在供體的陰性預測因素和可利用性)來實現。不幸地是，因為這些惡性腫瘤的攻擊性，治療僅對30％的患者是決定性的。對于改善LAM患者的診斷和存活率而言，有三種方法是主要有效的方法：i)提供快速和特定的診斷性試驗，以便獲得更準確的診斷和能監測所謂的“輕微后遺癥”；ii)鑒定根據“風險種類”能允許層化(stratify)治療的生物學預測因素，和iii)研究新的更靶向的治療形式，其能干涉通過某些遺傳損害誘導的致瘤性轉化機理。

在某些LAM亞型，如具有易位t(8；21)或inv(16)的那些中，這些目標物的某些已經被追蹤，其可以用細胞遺傳學方法/FISH或RT-PCR被非常精確地識別/監測，并顯示出比對其它形式的白血病更好的預后。甚至，在某些LAM亞型如具有易位(15；17)的原髓細胞(promyelocytic)白血病中，與化學治療和反式視黃酸或ATRA(一種直接對遺傳學損害起作用的藥劑)組合的應用已經引起這些患者存活率的明顯改善。

然而，這些診斷/治療的改善僅與少數LAMs有關。事實上，在細胞遺傳學分析中較大部分的LAM，約40％的病例顯示出正常核型(Grimwade等人，1998)，代表臨床上和生物學上的異源分類(heterogeneous category)(Grimwade等，1998；Schnittger等，2002；Byrd等，2002)。

具有正常核型的LAM基因表達的分析已經被提議作為用于表征不同的預測亞群的工具(Bullinger等，2004；Valk等，2004)，但它不能識別與正常核型有關的特定遺傳學損害。迄今為止，與正常核型有關的唯一遺傳學損害作圖(map)在FLT3(Schnittger等，2002；Frohling等，2002)、CEBPα(Pabst等，2001)和MLL(Steudel ef to the.，2003)基因水平上。然而，它們不能被認為是正常核型-特異的，因為它們也存在于具有更多染色體易位的LAM病例中(Carnicer等人.，2004)和急性繼發性髓性白血病中(Christiansen等人，2001)。

因此，迄今為止，不存在能特別地檢測和區別原發性正常核型LAMs的診斷/預測試驗或分子標記物，所述LAMs的特性和分類仍然是基于不合理的形態學標準。另外，有關遺傳學損害的無知代表用于監測LAM輕微后遺癥的障礙(在治療選擇上具有相關的困難)和可能研究用于該種類LAM分子治療的新形式的障礙。

從上述可清楚地是，需要提供用于具有正常核型的原發性急性髓性白血病的新的診斷和預測標記物，和用于這些亞型白血病的特定治療的新的分子靶點。

現在，本發明的作者已經從相同的，特別是與正常核型LAM相關的蛋白質中鑒定出了編碼的核磷蛋白基因(NPM)和核磷蛋白質的突變體。