[發明專利]可使活性劑在體內緩釋的方法和裝置

無效

• 申請號: 200580044944.8
• 申請日: 2005-10-27
• 公開（公告）號: CN101437570A
• 公開（公告）日: 2009-05-20
• 發明（設計）人: J·希古奇;S·K·李;W·希古奇;D·穆夫森;M·德爾梅奇;A·圖伊圖普;R·科查姆比利
• 申請（專利權）人: 阿希奧特公司
• 主分類號: A61N1/30
• 分類號: A61N1/30
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;隗永良

發明領域

本發明涉及通過個體身體組織的局部區域特別是眼的極小損傷或無損傷遞送后使活性劑在體內緩釋的系統、方法與裝置。因此，本發明涉及化學、藥物科學和醫學特別是眼科學等領域。

發明背景

需要眼部藥物遞送以預防失明的眼后房與中間區域疾病包括葡萄膜炎、細菌與真菌眼內炎、老年性黃斑病變、病毒性視網膜炎和糖尿病性視網膜病變等。例如，后葡萄膜炎的報道發病率在美國超過100000人。如果置之不理不予治療，葡萄膜炎可導致失明。在美國其占所有視覺功能不全的10％，且是全球范圍內失明的第三大主要病因。

中間葡萄膜炎與后葡萄膜炎的治療因局部應用藥物不能進入眼后房而變得更為復雜。當前對中部和后葡萄膜炎的治療需要皮質激素的多次眼周注射和/或高劑量全身治療。注射通常較全身施用更優選，因為血/視網膜屏障阻斷了大多數藥物從全身循環的血液至眼內部。因此治療中部與后葡萄膜炎需要較大的全身劑量，這樣的大劑量導致包括免疫抑制、腎上腺抑制、引起潰瘍、體液和電解質失衡、脂肪再分布和精神疾患等的全身毒性。

在美國每年有約10000人感染眼內炎。眼內炎一般在眼科手術或外傷后由革蘭氏陽性菌引起，但亦可由自然界中的真菌或病毒引起。目前治療眼內炎的方法是直接往玻璃體內注射抗菌素。玻璃體內注射是必需的因為眼周注射與全身施用不能將有效量的抗菌素傳送至眼內的靶部位。老年性黃斑病變(AMD)是年齡在50歲以上患者中心視力不可逆喪失的主要原因。全球有超過1500萬人有AMD。

后眼部疾病的治療需要玻璃體內注射與眼周注射或全身藥物施用。全身施用通常不是優選的，因為可導致上述的全身毒性。然而玻璃體內注射和眼周注射雖然優于全身施用，但大多數化合物玻璃體內的半衰期相對較短，通常在數小時的規模。因此，玻璃體內注射需要頻繁施用。多次注射可引起疼痛、不舒服、眼壓增高、眼內出血、感染機會增加和可能的視網膜脫落。眼周注射的主要并發癥是意外的刺破眼球，由此引起疼痛、視網膜脫落、眼壓增高、眼內出血。眼周注射其他可能的并發癥包括疼痛、視網膜中央動脈/靜脈阻塞和眼壓升高。因此，這些眼部藥物遞送至眼后部的方法有顯著的缺陷與重要缺點。另外，注射很難被患者接受。這些方法亦涉及到高昂的醫療費，因為實施注射需要熟練與有經驗的醫生。

眼部離子電滲是用于遞送所需的用于患者眼內部化合物的無損傷技術。實踐中，使用兩個離子電滲電極是為了使一個電路完整。傳統上，經鞏膜離子電滲，電極中至少一個考慮作為活性離子電滲電極，同時另一個可考慮作為回路、無活性或無關電極?；钚噪姌O一般置于眼表面。當電流通過組織施加在電極上時，所需的化合物在活性電極上被轉運穿過組織。化合物的轉運可作為直接電場效應(例如，電泳)，間接的電場效應(例如，電滲)，電誘導孔或轉運途徑的形成(電致孔)，或上述中任何情況的組合的結果。當前已知用于眼部藥物傳送的離子電滲裝置與方法可見于美國專利6319240；6539251；6579276；6697668與PCT公開號WO?03/030989和WO?03/043689，本文引用每篇專利作為參考。

盡管離子電滲的優點顯而易見，但其實其僅是限于藥物轉運侵入至眼球內部的方法。一旦進入眼睛，水溶性化合物的藥動學與玻璃體內注射后的情況相同，即其半衰期僅為數小時這樣的數量級。因此，許多情況下，傳統離子電滲必需像玻璃體內注射一樣頻繁，給患者帶來不便、費用增加、由于離子電滲治療本身帶來的不良反應的可能性增加。

已提出各種能提供治療中部與后部眼睛疾病的化合物在眼內緩慢釋放的技術。例如，在美國專利U.S.5443505；5766242；5824072；6331313和6699493中公開和討論了眼內的生物可降解聚合物的植入，本文引用每篇專利作為參考。這些方法盡管潛在有效，但是損傷性的，且因此給患者帶來高度的風險和不適。

關于施用頻率的問題不僅是眼部疾病治療的苦惱，也是大多數其他藥物治療的問題。大多數口服制劑每天必須至少施用一次，通常是每天服用多次。大多數局部施用也同樣有這一問題，需要每天應用局部用制劑。而透皮貼劑可允許低頻率施用的方案，透皮貼劑因為是在皮膚表面使用遭遇的是其他問題，例如易被人看見、皮膚刺激性和易于脫落。此外，即便它們可以提供長期的藥物遞送，因為皮膚刺激性和脫落問題，通常上市的最長效貼劑一般僅持續7天，更多的是僅持續3-4天就必須使用新的貼劑。

正因為如此，人們不斷地尋求能夠最少損傷或無損傷傳送藥物、特別是用于眼內部、無需頻繁施用的裝置、系統和方法。

發明概述