[發明專利]含有纈沙坦的固體藥物組合物

無效

• 申請號: 200580044785.1
• 申請日: 2005-12-23
• 公開（公告）號: CN101087589A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發明（設計）人: 米哈·弗爾賓克;亞尼卡·斯蘭茨沃夫克;馬麗亞·蘭古斯;西爾沃·祖普契奇;弗蘭奇·貝韋茨;利迪亞·切爾諾沙
• 申請（專利權）人: 新梅斯托克爾克公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所
• 代理人: 徐雁漪

技術領域

本發明涉及一種含有纈沙坦的固體藥物組合物，及其制備方法。

化學式(I)所示的纈沙坦的化學命名為N-(1-氧戊基)-N-{4-[2-(1H-四氮 唑-5-基)苯基]-苯甲基}-L-纈氨酸。由于具有抑制血管緊張素轉換酶的功 能，其被廣泛應用于高血壓和相關疾病的治療。作為一種血管緊張素II受 體拮抗劑，纈沙坦避免了鈣拮抗劑的副作用，且顯示出高穩定性和明顯的 療效。

在本發明中，術語“纈沙坦”也包括化學式(I)所示化合物的藥學上可接 受的鹽、水合物和溶劑合物。

背景技術

某些含有纈沙坦的固體藥物組合物及其制備方法是已知的。

因此，EP-A-0443983描述了一種纈沙坦藥物組合物及其制備方法。 混合纈沙坦、乳糖和玉米淀粉，用膠質的乙醇分散體制粒。經過干燥，混 合余下的玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂和膠態硅石(高度分散的)，制粒并 壓制成藥片。藥片可以包薄膜衣。

該申請的另一個實施方式中，混合纈沙坦、乳糖和玉米淀粉并用溫水 中的玉米淀粉分散體制粒。干燥后，混合余下的玉米淀粉、滑石粉和硬脂 酸鈣，制粒并壓制成片芯。用羥丙基甲基纖維素和蟲膠在二氯甲烷中的分 散體對片芯進行包衣。

EP?0914119和EP?1410797公開了纈沙坦口服劑型的制造工藝，其包 括下列步驟：

-研磨活性劑(例如纈沙坦)和藥學上可接受的添加劑；

-將研磨后的活性劑和添加劑的混合物經過壓制處理，以形成密實塊；

-改變所述密實塊以形成顆粒，和

-壓制所述顆粒以形成固體口服劑型。

該方法在沒有水的情況下進行，即它是一種干法制粒/壓制法。

WO?00/38676進一步描述含有纈沙坦(20至65％)、微晶纖維素(31至 65％)和交聯聚維酮(2至13％)的固體口服劑型。其要求保護一種含有重量 比為2.5∶1至0.3∶1的纈沙坦和微晶纖維素的固體口服劑型。制備這種組合 物的方法還是干法制粒，即在沒有水的情況下進行。

WO?01/97805要求保護一種纈沙坦或其藥學可接受鹽或水合物和崩解 劑的組合物，其中纈沙坦或其藥學上可接受鹽或水合物與崩解劑的重量比 為5.1∶1到0.5∶1。所提出的這種組合物的制備方法還是干法制粒，即在沒 有水的情況下進行。

因此，早期的現有技術文獻(EP-A-0443983)公開了含纈沙坦的藥物組 合物的基于乙醇或者基于水的制粒以及有機包衣，相關現有技術中的多數 提出應該避免纈沙坦制劑和包衣中水的存在。這可以從以下事實得知，試 圖在EP-A-0443983公開內容基礎上提供改進的制劑的在后發明，主要集 中在干法制粒/壓制法和基于有機溶劑的包衣，即需要藥片制備工藝流程中 不存在水。在該藥片制備過程的任何步驟中使用而引起的問題是，降低方 法效率、穩定性、生物利用度等等。然而本發明克服了這些水性制粒和水 性包衣步驟帶來的問題。

用于濕法制粒的乙醇出于安全因素是有問題的，應當由GMP和其它 基于質量的需要對其進行限制。例如，在使用乙醇作為溶劑時必需采用特 殊設備(抗爆炸裝置)。此外，出于環境保護和安全的原因，乙醇必須再循 環。從經濟觀點看，采用乙醇的方法也不是第一選擇。所有應當采取的預 防措施使該方法效率低下而且昂貴。

當膠質用于乙醇分散體進行制粒的時，由于其天然源來自動物，其具 有接觸BSE(牛類海綿狀腦病或者瘋牛病)的潛在危險，這是成問題的。膠 質是提純的蛋白質組分混合物的術語，其可通過部分酸性水解，或者部分 堿性水解動物膠原而獲得。此外，膠質滋生自天然源，因此很難保證產品 及其性能的穩定性。

此外，現有技術所述的乙醇制粒使其難以在其它類型的制粒設備中重 復該步驟，例如，在高切變制粒機或者流化床制粒機中。在常規干燥設備 中，濕塊(將制粒分散體添加至纈沙坦和賦形劑的混合物而形成)被硬化而 不可能干燥。我們認為一部分纈沙坦被乙醇溶解，這導致一起制粒的纈沙 坦和賦形劑之間形成非常強的物理應力。選自具有較高含水量(高至15％) 的淀粉(例如玉米淀粉或者馬鈴薯淀粉)的粘合劑不適合用于濕法水制粒， 這是因為其具有多功能：除了粘合性之外，它們也是崩解劑、稀釋劑和助 流劑；其功用不能僅僅定義為一種。在濕法水性制粒法中，發現作為助流 劑和潤滑劑的滑石粉是有問題的，因為壓制混合物的流動性差。