[發明專利]能提高黑色素細胞中谷胱甘肽比率的化合物在治療灰發癥中的用途

有效

• 申請號: 200580044414.3
• 申請日: 2005-12-20
• 公開（公告）號: CN101087584A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發明（設計）人: S·康莫
• 申請（專利權）人: 萊雅公司
• 主分類號: A61K8/49
• 分類號: A61K8/49;A61K8/63;A61K8/11;A61K8/46;A61Q5/00;A61Q7/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉維升;林森

本發明涉及能提高毛囊黑色素細胞中谷胱甘肽(GSH)比率的化合物在治療灰發癥中的化妝用途。

毛囊是一種表皮的管狀疊套，它進入深處直到真皮的深層。其下部，即毛球本身包括一個真皮乳頭處在其中的疊套。該乳頭下部是細胞增生區，其中有構成頭發的角質化細胞前體。來自這些前體的細胞上升時在該乳頭上部逐漸地被角質化，這種角質化細胞集合將構成毛發桿。

頭發與體毛的顏色主要基于以不同量與比存在的兩組黑色素：真黑素(褐色和黑色顏料)和phéomélanine(紅色和紅色顏料)。頭發和體毛著色需要在毛囊乳頭處有黑色素細胞。這些黑色素細胞處于活性態，即它們合成黑色素。這些顏料轉移到用于構成疊桿的角化細胞，這樣導致長出著色頭發或體毛。這種結構在下面稱之“著色的囊單元”。

在哺乳動物中，該黑素生成涉及至少三種酶：酪氨酸酶、多巴色素互變異構酶(TRP-2，與酪氨酸酶相關的蛋白2)和DHICA氧化酶(TRP-1，與酪氨酸酶相關的蛋白1)。

該酪氨酸酶是引發生物合成黑色素的酶。它也被描述是黑素生成的限制酶。

TRP-2催化DOPA色素互變異構化成5，6-二羥基吲哚-2-羧酸(DHICA)。沒有TRP-2時，DOPA色素進行自發的脫羧作用，生成5，6-二羥基吲哚(DHI)。

DHICA和DHI是兩種顏料前體，TRP-1氧化DHICA分子，生成醌衍生物(PawelekJM和Chakraborty?AK，“黑素生成酶學”。在：Nordlund?JJ，Boissy?RE，Hearing?VJ，King?RA，Ortonne?J-P.“顏料系統：生理學和病理生理學”。New?York：Oxford?university?press；1998.p.391-400)。

特別出現了在黑素生成中涉及的這三種酶，酪氨酸酶、TRP-2和TRP-1。此外，曾將這三種酶的活性描述是真黑素生物合成最大活性必不可少的。

頭發和體毛經受循環。這個循環包括生長期(毛發生長初期)、變性期(毛發生長中期)和休止期(毛發生長終期)，其后將出現新的毛發生長初期。由于這個毛發循環，并且與表皮的著色單元相反，該著色的囊單元也應該循環地重新開始。

該灰發癥(頭發的自然變白)與頭發黑色素細胞特別逐漸地稀化相關，因此同時影響毛球的黑色素細胞和黑色素細胞的前體細胞(Commo等人，《Br?J?Dermatol》，2004；150：435-443)。不影響在這些毛囊中存在的其它類細胞。另外，這種黑色素細胞稀化在表皮中沒有觀察到。直至今天還沒有確定在這種毛囊中黑色素細胞和黑色素細胞前體特別逐漸稀化的原因。

為了對抗該灰發癥，因此顯然有必要對抗人的毛囊黑色素細胞的消失，即同時影響這些乳頭活性黑色素細胞和毛囊上部的休止黑色素細胞的過程。

本申請人已經描述了通過對酶TRP-2起作用對抗頭發變白的辦法(WO?03/103568)。

申請人現在令人驚奇而又出乎意外地發現，酶TRP-2的表達是與GSH表達相關聯的，事實上，TRP-2表達誘發GSH在這些黑色素細胞中的比率增加。

因此，已證明在這些沒有表達TRP-2的黑色素細胞(例如，這些頭發黑色素細胞前體)中，GSH的比率與表達酶TRP-2黑色素細胞(例如，所有頭發的黑色素細胞)相比是低的。

于是，本申請人現在確定了治療灰發癥的新靶物，本申請人已證明，能提高GSH在黑色素細胞中的比率的這些化合物，與在文獻中所描述的脫色作用相反，將導致恢復頭發著色。

考慮提高GSH在黑色素細胞中的比率的這些已知化合物，例如硫辛酸和氫化香豆素，(Yamamura等人，2002，Lin等人2002)被描述是限制黑色素合成的劑，因此降低皮膚著色，與GSH不利于黑色素合成的結論一致(Del?Marmol等人，1993，Jara等人1988)這個事實，這種用途具有特別令人驚奇的特性。

因此，本發明的目的涉及能提高GSH在毛發黑色素細胞中的比率的化合物作為能夠防止、限制或停止灰發癥發展，和保持和/或促進頭發和/或體毛自然再著色的劑的用途。

特別地，本發明的目的涉及能提高GSH比率的化合物在防止和/或限制和/或停止灰發癥發展中的用途。

這些能提高GSH比率的化合物例如是誘發合成GSH的化合物或限制其消耗的化合物，它們可以具體地采用下述方法進行鑒定：

a-培養黑色素細胞，例如像在Commo等人文章：《Pigment?CellRes》，2004，17：488-497中描述所得到皮膚或頭發黑色素細胞的初步培養。

b-往培養介質添加希望試驗提高GSH比率性能的化合物。