[發明專利]制備卡維地洛及其對映異構體的方法

無效

• 申請號: 200580042214.4
• 申請日: 2005-12-05
• 公開（公告）號: CN101072753A
• 公開（公告）日: 2007-11-14
• 發明（設計）人: E·特勒帕吉克塞爾;A·穆尼奧薩阿爾韋雷茲;M·波馬雷斯馬爾科;F·馬基拉斯奧隆德里斯
• 申請（專利權）人: ZACH系統股份公司
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88;A61K31/403;A61P9/04;A61P9/12
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 羅菊華

技術領域

本發明涉及制備卡維地洛及其光學活性的R和S對映異構體和這些對映異構體的混合物的方法，以及，更具體地，涉及制備卡維地洛及其對映異構體的改良的方法，該方法的特征是使用乙酸乙酯作為反應溶劑。

背景技術

卡維地洛，(±)-1-(咔唑基-4-基氧)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，是具有α₁-阻斷活性的非選擇性的β類腎上腺素阻斷劑。卡維地洛是COREG的活性成分，并且適用于充血性心力衰竭的治療和高血壓的控制。

在US?4503067(Boehr?inger?Mannheim?GmbH)中首次描述了卡維地洛，且在此描述的制備對應于下述反應方案：

為了便于介紹，在此處及后面將中間體4-(2，3-環氧丙氧基)咔唑和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺分別表示為EPOC和MFA。

根據US?4503067，EPOC和MFA之間的反應優選在反應條件下呈惰性的溶劑內進行，例如甲苯，二噁烷，乙二醇二甲基醚，異丙醇或二甲基甲酰胺。

在US?4503067的實施例2中，通過將EPOC和MFA在以二乙醇二甲基醚作為反應溶劑的反應制備卡維地洛，然后將粗制的卡維地洛用二乙基醚研磨并從乙酸乙酯中重結晶得到純的II型卡維地洛(m.p.114℃-115℃)。

如US?4697022所述，卡維地洛對映異構體的制備遵照相同的反應方案，在US?4697022的實施例7和8中，通過在異丙醇中用各EPOC對映異構體與MFA反應制備(R)和(S)-卡維地洛。

在US?4503067和US4697022中所描述的制備卡維地洛或其對映異構體的方法存在一些缺陷，主要是由于來自2摩爾當量的EPOC和1摩爾當量的MFA反應形成了二-雜質(bis-impurity)。

這些缺陷既可通過使用如WO?02/00216(Teva?Pha?rmaceuticalIndustries)中所述的高過量(高于2.8)的MFA也可通過使用如EP?0918?055(Egis?Gyogyszergyar)所述的MFA的芐基衍生物(芐基-MFA)來克服。

不過這兩種可選擇的方法都不具有工業上的優勢，因為這兩種方法需要使用大量的反應物(MFA)(其殘余下來不反應且應從反應混合物中回收)，或者在工藝中加入另一個步驟(去芐基作用)。

現在我們已發現用于制備卡維地洛的改良的方法，該方法沒有現示出已知方法的缺點，并且允許以高產率和高純度制備卡維地洛或其對映異構體。

發明內容

因此，本發明的目標是通過EPOC或其對映異構體與過量的MFA反應制備卡維地洛或其對映異構體的方法，該方法的特征是反應溶劑是乙酸乙酯。

作為本發明的目標的改良的方法具有在合成中不需要額外的步驟，不需要高過量的MFA的優勢，此外，該方法允許使用相同的溶劑乙酸乙酯來進行整個工藝，該相同的溶劑乙酸乙酯也用于產品的最終純化/結晶。

本領域的技術人員能容易地知道來自其它乙酸酯，如乙酸異丙酯等作為溶劑的相同優點。出于實際應用的原因，乙酸乙酯排他性地是本發明目標方法中優選的溶劑。

來自整個工藝中使用相同溶劑的優點對于本領域的技術人員是顯而易見的。不過在本文中所述的用乙酸乙酯替代反應溶劑是能夠用于解決現有技術方法中存在的問題的方案，而且該方案是不能得自現有技術的教導的方案。

事實上，US?4503067和US?4697022描述了幾種用于EPOC或其對映異構體和MFA反應的溶劑，但是所用這些溶劑必須在反應條件下呈惰性，乙酸乙酯是一種酯，并且作為任何羧酸的衍生物，其在胺存在的情況下作為反應物時不能被認為是惰性溶劑(綜合參考可見Jerry?March-Advance?Organic?Chemistry-第三版，1985，JohnWiley?&?Sons??-375頁)。

確實，在本發明目標方法中，一些來自使用乙酸乙酯的雜質在反應混合物以及粗制的卡維地洛中可以檢測到，這些雜質主要是下式的乙酰基-卡維地洛和乙酰基-MFA。

但是在反應混合物中這些雜質的量總是低于0.5％，并且它們可以容易地按照已知的方法通過在乙酸乙酯中結晶從終產物中除去。

此外，明確提出乙酸乙酯在這類反應中是無用的溶劑，參見具體EP?0918055，其描述了在EPOC和芐基-MFA之間的反應用乙酸乙酯替代乙二醇二甲醚，實際上沒有任何反應發生。

具體實施方式