[發明專利]用酸穩定糖皮質激素酯

無效

• 申請號: 200580042135.3
• 申請日: 2005-12-03
• 公開（公告）號: CN101107014A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發明（設計）人: D·默廷;I·希普;G·舒爾特;U·昂格爾德;G·多布;E·博特徹
• 申請（專利權）人: 拜耳醫藥保健股份公司
• 主分類號: A61K47/12
• 分類號: A61K47/12;A61K31/573;A61P27/16;A61P17/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷;李連濤

本發明涉及非水性的藥物制劑，在該制劑中含有糖皮質激素酯和酸，本發 明還涉及在該制劑中通過酸來穩定糖皮質激素酯。

自從糖皮質激素能合成制備以來，它就在人類醫學和獸醫學被應用于治 療感染性疾病。長期的全身性給藥使得因血中皮質激素類的水平過高而導致所 謂的庫欣綜合征，表現為滿月臉，類固醇性痤瘡，向心性肥胖，多血質，皮膚 的牽拉標志(皮膚紫紋)，原發性高血壓，乏力，內分泌性精神綜合征，骨質 疏松，糖尿病，陽痿，月經紊亂或無月經，多毛癥和婦女多毛癥。此外還有感 染或潛在的感染加劇的風險上升，激發胃潰瘍，傷口愈合延長。由于分解代謝 的影響，肌肉，皮膚，脂肪組織都可能萎縮。血栓形成的風險增高。

為了保持低的糖皮質激素全身性接觸，試圖通過把活性物質直接局部應用 到病變部位。這樣，用量只有全身性施加劑量的大約1-10％。皮膚炎癥通常通 過局部給藥半固態(軟膏，霜，凝膠)或液體藥物形式(混懸劑，乳劑，溶液) 進行治療，將糖皮質激素溶解或分散在其中。

除了糖皮質激素之外，還已知糖皮質激素酯。

酯化C17和/或C21上的羥基提高了糖皮質激素的活性。較高的親脂性使 得更容易進入細胞。同時改善了對皮膚的刺激。這樣，氫化可的松屬于弱的糖 皮質激素，而相反的是，氫化可的松-17-丁酸酯屬于強的糖皮質激素。同樣效 果還可見于下列糖皮質激素：地塞米松對地塞米松-21-醋酸酯，倍他米松，倍 他米松-17-戊酸酯。

糖皮質激素酯或多或少對水解敏感，通過這種方式轉化為活性較弱，沒有 酯化的對應的皮質激素類。這種水解過程自然發生，特別是對于以水性配制的 局部藥物形式時。然而，即使在不含水的制劑中，由于來自周圍環境的水汽吸 收，也不能完全排除水解。而考慮到美觀或者經濟因素，應用防水汽的包裝往 往流于失敗。

通過pH值調節在弱酸范圍來穩定皮質激素酯是可行的。與強酸性和中性 到堿性pH范圍相比，此時水解受到抑制(Anderson?BD等，Strategies?in?the design?of?solution-stable，water-soluble?prodrugs?I：a?physical-organic approach?to?pro-moiety?selection?of?21-esters?of?corticosteroids，J.Pharm.Sci. 74(4)，365-374，1985；Gonzalo-Lumbreras?R等.，High-performance?liquid chromatographic?separation?of?corticoid?alcohols?and?their?derivatives：a hydrolysis?study?including?application?to?pharmaceuticals，J.Chromatogr.Sci. 35(9)，439-445，1997)。

同樣在含有皮質激素酯的粉劑中，也可通過加入有機酸來穩定化(Teijin Ltd.，Powdery?pharmaceuticals，for?treatment?of?oral?cavity?disorders， containing?steriodal?inflammation?inhibitors?and?organic?acids?stabilizers， JP60028923；Teijin?Ltd.，Powder?compositions?containing?beclomethasone dipropionate?for?nasal?mucous?membrane?application，JP60032714)。上述粉 末制劑中含有顯著量的水，這些通過其它助劑(例如纖維素醚)引入。此外， 可以由周圍環境空氣的水汽吸收另一些水。由此假設，通過添加酸改變了隨后 附著在粉末顆粒上的水層的pH值，并由此使得皮質激素酯穩定化。

通過加入有機或無機酸來改變水性pH值是當然僅在上述水性或者含水制 劑情況下可行。現在令人驚奇地發現，通過向非水性的溶液或分散介質里加入 酸也能使糖皮質激素穩定化以免于水解，盡管該酸不能分離到該溶液或者分散 介質中。

因此，本發明涉及非水性的流體藥物制劑，含有至少一種糖皮質激素酯和 至少一種酸。