[發(fā)明專利]用于減少、穩(wěn)定富含脂質(zhì)的斑塊和/或防止富含脂質(zhì)的斑塊破裂的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580041616.2
• 申請日: 2005-12-09
• 公開（公告）號: CN101068548A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 小林秀之;吉中康展;涉谷公幸
• 申請（專利權(quán)）人: 興和株式會社
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497;A61K31/47;A61P9/10
• 代理公司: 中原信達知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 劉慧;楊青

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于在動脈粥樣硬化病變中減小富含脂質(zhì)的斑塊、穩(wěn)定富含脂質(zhì)的斑塊和/或防止富含脂質(zhì)的斑塊破裂的方法。明確地，本發(fā)明涉及用于減少、穩(wěn)定富含脂質(zhì)的斑塊和/或防止富含脂質(zhì)的斑塊破裂的方法，其包括將有效量的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺，其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物，和有效量的匹伐他汀同時給藥，或以時間間隔分別給藥，以不僅獲得定量的改變?nèi)缭趧用}粥樣硬化病變中斑塊面積的減小，而且獲得定性的改變?nèi)缇奘杉毎奂囊种坪湍z原增加。

背景技術(shù)

近年來，作為與生活標(biāo)準(zhǔn)改進相關(guān)的生活方式改變的結(jié)果，即，作為高熱量和高膽固醇食物的消耗，運動不足，肥胖，復(fù)雜社會關(guān)系的壓力，以及人口老齡化等的結(jié)果，動脈硬化疾病已經(jīng)迅速增長。這些動脈硬化疾病的危險因素分類成一些組：吸煙、肥胖、高血壓、血尿酸過多、糖尿病、和高血脂癥。其中，包括高甘油三酯血癥的高血脂癥，HDL的降低(HDL：高密度脂蛋白)，和LDL的升高(LDL：低密度脂蛋白)，它們的改進已經(jīng)受到人們的關(guān)注。特別地，高膽固醇的降低已經(jīng)優(yōu)先作為藥物治療的目標(biāo)，并且已經(jīng)因此嘗試了多種治療。其中，作為治療血膽脂醇過多癥最有效的治療性藥物，可以提及的為抑制HMG-CoA(HMG-CoA：3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A)還原酶的藥物(他汀(statin))，其為膽固醇生物合成的速率限制酶。利用他汀的膽固醇降低治療在治療由血脂過多癥導(dǎo)致的多種動脈硬化疾病，例如心肌梗塞和腦梗塞的治療方面已經(jīng)獲得了實質(zhì)的結(jié)果。特別是在患者的五年存活率的改進方面，他汀對冠心病如急性心肌梗塞的效力已經(jīng)從大范圍的臨床試驗如4S(Scandinavian?Simvastatin?SurvivalStudy)和WOS(COPS)(West?of?Scotland?Coronary?Prevention?Study)中得到證實(參見Circulation，96(12)：4424-4430，1997；N.Engl.J.Med.，317(20)：1301-1307，1995；Lancet，344(19)：1383-1389，1994)。如上所述，盡管以辛伐他汀(Simvastatin)(參見美國專利4,444,784)和普伐他汀(Pravastatin)(參見美國專利4,346,227)為代表的他汀制劑的確有效，但抑制冠心病事件發(fā)生的比例最高僅為約30％，這在醫(yī)藥護理領(lǐng)域絕不是令人滿意的。另外，作為通過他汀的醫(yī)療效益(medicalbenefit)的表達的機制，已知他汀不僅抑制在體內(nèi)膽固醇的生物合成而且降低在肝中的膽固醇，其增強了LDL受體的表達，從而通過增加的LDL受體促進了從血液中LDL的吸收，從而導(dǎo)致總血漿膽固醇(TC)的降低。因此，在純合或雜合患者缺乏LDL受體的情況下，例如患有家族性血膽固醇過多癥(FH)的患者，不能預(yù)期LDL膽固醇將被有效降低。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)向還患有高甘油三酯血癥的患者組合給藥貝特(fibrate)藥和他汀會引起橫紋肌溶解，這在最近已經(jīng)導(dǎo)致Cerivastatin的停止銷售(參見美國專利5,177,080)，因為橫紋肌溶解是一種嚴(yán)重的副作用。在這種情況下，有人考慮通過直接作用于動脈硬化病變可治愈動脈硬化的藥物由于降低TC而比顯示出抗動脈硬化作用的藥物更吸引人，并因此已經(jīng)需要直接作用于動脈硬化病變的這樣的藥物。

然而，斑塊，其為原發(fā)性動脈粥樣硬化病變，由充有膽固醇和膽固醇酯的脂質(zhì)核和叫做細胞外基質(zhì)的纖維物質(zhì)組成。具體而言，富含脂質(zhì)和炎性細胞如巨噬細胞的和被薄纖維覆蓋層覆蓋的富含脂質(zhì)的斑塊被叫做“不穩(wěn)定斑塊”。這樣的富含脂質(zhì)的斑塊很可能破裂。如果富含脂質(zhì)的斑塊破裂，該斑塊的內(nèi)含物暴露于血管流，這促使血栓形成。據(jù)信由于斑塊破裂引起的血栓形成導(dǎo)致急性冠脈綜合癥(ACS)，如不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞和缺血性猝死(參見N.Engl.J.Med.，326(4)：242-250，1992)。實際上，作為研究的結(jié)果已知，在死于ACS的約75％的患者中罪魁禍?zhǔn)椎牟∽兪怯捎谟砂邏K破裂導(dǎo)致的血栓形成引起的(參見Circulation，92(3)：657-671，1995)。另外，關(guān)于血管狹窄的程度的心肌梗塞的罪魁禍?zhǔn)祝窗邏K的大小，已經(jīng)清楚它們大部分是在血管中，狹窄的程度為小于50％(參見Circulation，92(3)：657-671，1995)。這個事實說明斑塊破裂的原因取決于斑塊的性質(zhì)而不是斑塊的大小。