[發明專利]新型抗微生物肽

無效

• 申請號: 200580041601.6
• 申請日: 2005-11-17
• 公開（公告）號: CN101068563A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發明（設計）人: A·施密特興;M·馬爾姆斯滕;B·沃爾澤
• 申請（專利權）人: 德瑪根股份公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P31/04;A61P31/12;A61P33/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 羅菊華

技術領域

本發明涉及含有SEQ?ID?NO：1所示序列的肽在用于制備抗微生物 組合物中的用途，所述肽的序列中至少有一個氨基酸殘基被取代，以 提高該肽的效力。上述組合物可用作抗微生物，例如細菌、病毒、真 菌、包括酵母或寄生蟲的藥物組合物。

背景技術

哺乳動物，例如人類的免疫系統能夠成功地抵御幾種感染。然而 某些情況下并不總能清除細菌、真菌或病毒，這會導致發生局部或全 身性的急性感染。這對于處于圍產期、燒傷或需要特別護理的病患以 及免疫缺陷的個體來說，都是需要嚴重關注的情況。在另外的情況下， 細菌連續的存在于上皮表面將導致發生或惡化慢性疾病。在人類中， 這樣的情況可例舉出慢性皮膚潰瘍、特應性皮炎或其它類型的濕疹、 痤瘡或泌尿生殖器感染等。

有多種藥物可治療有癥狀的感染。一些病癥還可采用現有的疫苗 進行治療。然而疫苗并不總是最佳的治療方案，而且對于有些微生物 并無相應的可用的疫苗。當沒有可行的保護措施時，就必須對疾病進 行治療。通常的治療都采用殺死微生物的抗生素藥物。然而近幾年來 很多微生物已經對抗生素變得具有抗藥性。抗藥性問題極有可能在近 期內愈發變得嚴重。另外，一些人群逐漸發展為對抗生素藥物的敏感 體質，因此減少了有效使用某些抗生素藥物的可能性。

多種器官的上皮表面是持續地暴露于細菌環境下的。近年來認為 基于抗微生物肽(antimicrobialpe?ptide)的先天的免疫系統在啟動 對處于易被感染的生物界的細菌的清除中發揮重要作用(Lehrer， R.I.，and?Ganz，T.(1999)Curr?Opin?Immunol11：23-27，Boman， H.G.(2000)Immuno?l.Rev.173，5-16)。抗微生物肽通過透過細菌 的細胞膜殺死細菌，因此其缺少特異性的分子微生物靶，這最大限度 地降低了對其的抗藥性的發展。

已知現有技術中有幾種與上面所述的肽類相關的抗微生物肽和蛋 白質。

在US6503881中公開了一種被用作抗微生物肽的indolicidin (來源于牛中性粒細胞的多肽抗生素)的類似物的陽離子肽。該陽離 子肽來源于包括動物和植物的不同的物種。

在US5912230中公開了抗真菌和抗細菌的基于histatin(一種 富組氨酸多肽)的肽。該肽基于天然存在的人histatin的確定的氨基 酸序列部分，以及在治療真菌和細菌中使用的方法。

在US5717064中公開了甲基化的富賴氨酸的溶菌肽。該肽是具有 胰蛋白酶消化抗性，并且是非天然肽。該細胞溶菌酶適合用于體內給 藥。

在US5646014中公開了一種抗微生物肽。該肽是從一種來自蠶的 血淋巴的抗微生物級分中分離而來的。該肽顯示出對幾種細菌株優良 的抗菌活性，如大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、蠟狀芽胞桿菌。

在McCabe?et?al.，J.Biol.Chem.Vol277：27477-27488，2002 中描述了一種37kDa的抗微生物性的和趨化性蛋白：天青殺素 (azurocidin)，其包含結合相同基序XBBXBX和XBBBXXBX的肝素。

在WO2004016653中公開了基于天青殺素的20-44序列的肽。該 肽包含由二硫鍵連接的環狀結構。

在US6495516及相關專利中公開了基于殺菌的55kDa蛋白質的提 高殺菌/滲透性的蛋白質(BPI)。該肽發揮抗微生物效果并且具有肝 素和LPS的能力。

WO01/81578公開了編碼與G蛋白偶聯蛋白質受體相關的多肽的多 種序列，這些多肽可被用于多種疾病。

目前，已知大約有700種不同的抗微生物肽類序列 (www.bbcm.univ.trieste.it/～tossi/search.htm)，包括天蠶素 (cecropins)、防御素(defensins)、蛙皮素(magainin)以及組 織蛋白酶抑制素(cathelicidin)。