[發明專利]9,10－斷孕甾烷衍生物及醫藥品有效

申請號：	200580041325.3	申請日：	2005-12-05
公開（公告）號：	CN101068779A	公開（公告）日：	2007-11-07
發明（設計）人：	藤枝弘樹;大津博則;安福祥二	申請（專利權）人：	日本新藥株式會社
主分類號：	C07C401/00	分類號：	C07C401/00;A61K31/59;A61P3/02;A61P17/06
代理公司：	上海專利商標事務所有限公司	代理人：	胡燁
地址：	日本***	國省代碼：	日本;JP
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摘要：
搜索關鍵詞：	10 斷孕甾烷衍生物醫藥品
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及9，10-斷孕甾烷(secopregnane)衍生物(維生素D3衍生物)及含有該衍生物作為有效成分的醫藥組合物。

背景技術

尋常牛皮癬癥、魚鱗癬癥候群、掌跖角化病、掌跖膿皰癥或毛發苔蘚是顯現紅斑及浸潤·肥厚、角化·鱗屑等各種特征性皮膚癥狀的廣義的角化異常癥。該癥屬于難以治愈的慢性疾病，會給患者的日常生活的舒適性帶來很大障礙。一般認為該病癥是由于炎癥性細胞及皮膚細胞的增殖·分化異常所引起的。

角化異常癥中作為代表性疾病的尋常牛皮癬癥雖然不是致命的但很難治愈，由于伴隨對于外表的偏見和精神上的痛苦，多數情況下會嚴重影響生活品質。

對于以尋常牛皮癬癥為代表的上述角化病實施了多種治療方法，但未找到根本性的治療方法，只是根據癥狀實施長期的治療和護理。作為主要的治療方法，廣泛采用外用腎上腺皮質類固醇劑的方法，可發揮良好的治療效果。但是，該方法存在副作用強，特別是引起皮膚萎縮或反跳的問題。

近年，具有9，10-斷孕甾烷骨架的維生素D3衍生物的外用劑被廣泛使用。確認該外用劑與類固醇相比副作用少，病癥得到緩解后的再發病期限延長(例如，參照非專利文獻1)。維生素D3衍生物介以表皮細胞增殖抑制作用(例如，參照非專利文獻2和3)、表皮細胞分化促進作用(例如，參照非專利文獻4～6)、細胞因子產生抑制作用及T細胞活化抑制作用(例如，參照非專利文獻7)等，對于包括尋常牛皮癬癥在內的角化病有用。

作為具有9，10-斷孕甾烷骨架的維生素D3衍生物，已知的有例如(1S，3R，20S)-20-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-9，10-斷孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇(通用名：馬沙骨化醇，以下稱為馬沙骨化醇)(例如，專利文獻1中記載了合成方法及其藥理作用，非專利文獻8～10中記載了藥理作用)、專利文獻2及非專利文獻11中記載的化合物等各種衍生物。

另一方面，已知作為活化型維生素D的1α，25(OH)2D3使血清甲狀旁腺激素和血清鈣一起上升，維持調節鈣體內平衡。目前臨床所用的維生素D3衍生物的最令人擔憂的副作用是伴隨血清鈣濃度的上升(高鈣血癥)的口渴、倦怠感、無力感、食欲不振、嘔吐、腹痛、肌力下降等。因此，不僅是給高鈣血癥患者服用，即使是給沒有患有該疾病的患者服用，也都必須要定期測定血中鈣濃度。另外，還需對用量有所控制(例如，參照非專利文獻12、13)。

因此，作為尋常牛皮癬癥等角化病的治療劑，對全身性的鈣代謝的影響少、特異性地使表皮細胞的角化異常正常化的維生素D3衍生物受到期待。

專利文獻1：歐洲專利申請公開第0184112號說明書

專利文獻2：日本專利第2908566號說明書

專利文獻3；美國專利第6296997號說明書

專利文獻4：美國專利第5612325號說明書

非專利文獻1：小林仁等，西日本皮膚科，60，822(1998)

非專利文獻2：Kondo?S，等，Arch?Dermatol?Res，292，550(2000)

非專利文獻3：Kobayashi?T，等，J?Eur?Acad?Dermatol?Venereol，5，132(1995)

非專利文獻4：Kragballe?K，等，Arch?Dermatol?Res，282，164(1990)

非專利文獻5：Matunaga?T，等，J?Dermatol，17，135(1990)

非專利文獻6：Takahashi?H，等，J?Dermatol?Sci，31，21(2003)

非專利文獻7：Komine?M，等，Arch?Dermatol?Res，291，500(1999)