[發明專利](S)－(－)－1－(4－氟代異喹啉－5－基）磺酰基－2－甲基－1,4－高哌嗪鹽酸鹽－二水合物

有效

• 申請號: 200580040971.8
• 申請日: 2005-11-29
• 公開（公告）號: CN101068806A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發明（設計）人: 大島武;日高弘義;白土正三;小野木和弘;小田敏明
• 申請（專利權）人: 興和株式會社;株式會社迪韋斯頓療法研究所
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61P9/10;A61K31/551
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 龍淳

技術領域

本發明涉及吸濕穩定性優異的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹 啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物。

背景技術

(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基 -1，4-高哌嗪鹽酸鹽為以下式(1)表示的化合物(參照專利文獻1)， 為水溶性的無水結晶。而且，已知化合物(1)作為腦梗塞、腦出血、 蛛網膜下腔出血、腦水腫等腦血管障礙的預防和治療劑，特別是作為 腦卒中等腦血管痙攣疾病的抑制劑是有用的(參照專利文獻1)。

目前，作為化合物(1)的結晶體，僅已知(S)-(-)-1-(4 -氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽的無水 結晶(以下有時簡記作“無水結晶”)(參照專利文獻1)。該無水結晶 的水分含量(Karl?Fischer’s?method：卡爾費休法)在1重量％(以下 簡記作％)以下。

但是，該無水結晶處于25℃、92％相對濕度(RH)的條件下，水 分含量就會經時增加，最終增加到40％附近為止(圖5)。而且，如果 將該無水結晶在相對濕度超過50％的條件下保存，則發生吸濕現象， 無水結晶的結晶結構發生變化，體積也隨之發生變化。即，該無水結 晶因吸濕現象而引起結晶狀態發生變化。

一般來說，已知當存在有主藥或者賦形劑表現吸濕性等問題時， 產生重量變化、晶形變化、或其引起的體積變化，而成為片劑硬度變 化或破裂的原因。這樣的變化在片劑制造上是不合適的現象。因此， 在制劑化工序或制劑的保存中，首先要求使用不存在吸濕性等問題的 化合物。此外，伴隨吸濕而發生的晶形變化也可能會成為使原體自身 的穩定性或生物藥效率降低的原因，特別是作為要求高純度的醫藥品 的原體，這樣的問題是必須要解決的。

由于化合物(1)的無水結晶也伴有吸濕的問題，因此在保存時需 要嚴密的濕度管理，但這在現實中是非常難做到的，這就要求吸濕性 低、保存穩定性優異的上述醫藥品原體。

專利文獻1：國際公開第99/20620號小冊子

發明內容

因此，本發明的目的在于改善因(S)-(-)-1-(4-氟代異 喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽的無水結晶所具 有的吸濕性而引起醫藥品原體的重量變化、晶形變化或其伴隨的體積 變化等化學不穩定性。

本發明人鑒于上述情況進行了深入研究，發現：下式(2)表示的 新的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基 -1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物(以下有時也簡記作“二水合物”或“二 水合物結晶”)的吸濕穩定性良好，是實質上非吸濕性的結晶，不發生 因吸濕所帶來的重量變化、晶形變化或其伴隨的體積變化，并且熱穩 定性也良好，從而完成本發明。

即，本發明提供一種新的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉- 5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物。

此外，本發明提供一種(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5 -基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物的制造方法， 其特征在于，將(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰 基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽溶解于50～100℃的水中，然后添加 親水性有機溶劑，并冷卻至0～30℃。

進而，本發明還提供一種含有(S)-(-)-1-(4-氟代異喹 啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物和藥學上 允許的載體的醫藥組合物。

進而，本發明還提供一種含有(S)-(-)-1-(4-氟代異喹 啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物的醫藥。

進而，本發明還提供(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5- 基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物在醫藥制造中的 使用。

進而，本發明還提供一種腦血管障礙的預防或治療方法，其特征 在于，給藥有效量的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基) 磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物。

發明的效果