[發(fā)明專利]BAY43－9006甲苯磺酸鹽的熱力學(xué)穩(wěn)定形式

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200580040775.0
• 申請(qǐng)日: 2005-09-20
• 公開（公告）號(hào): CN101065360A
• 公開（公告）日: 2007-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·格魯南伯格;J·蘭茨
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 拜耳醫(yī)藥保健股份公司
• 主分類號(hào): C07D213/81
• 分類號(hào): C07D213/81;A61P35/00;A61K31/44
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;林森

甲苯磺酸鹽的熱力學(xué)穩(wěn)定形式

本發(fā)明涉及新型、室溫下熱力學(xué)穩(wěn)定的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸鹽，其制備方法，包含它的藥用組合物及其在控制病癥中的用途。

WO?03/068228和WO?03/047579中提及4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸鹽，它對(duì)應(yīng)于式(I)化合物：

其中，WO?03/068228涉及式(I)化合物在治療其中血管生成起重要作用(例如在腫瘤生長中)的病癥中的用途。WO?03/047579涉及芳基脲與細(xì)胞毒或細(xì)胞抑制化合物聯(lián)合治療癌癥。

WO?00/42012中描述了化合物4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，它對(duì)應(yīng)于式(II)化合物：

WO?00/42012中公開了該化合物及其鹽，例如甲苯磺酸鹽，其中作為Raf酶激酶抑制劑描述，并可用于病癥的治療，例如癌癥。

式(II)化合物以WO?00/42012中描述的方法制備。式(I)化合物根據(jù)制備甲苯磺酸鹽的一般標(biāo)準(zhǔn)方法制備，如工作實(shí)施例的實(shí)施例1中所描述。在該方法中，式(I)化合物以下文中稱為多晶型物II的一種晶體多晶型物獲得。多晶型物II具有194℃的轉(zhuǎn)變點(diǎn)，及特征性X-射線衍射圖、IR光譜、拉曼光譜、FIR光譜和NIR圖譜(表1-6，圖1-6)。已發(fā)現(xiàn)多晶型物II是亞穩(wěn)態(tài)的。

意外的是，發(fā)現(xiàn)了式(I)化合物的另外兩種多晶型物和兩種溶劑化物。多晶型物I的式(I)化合物于223-231℃熔化分解，多晶型物III的式(I)化合物于187-190℃熔化。式(I)化合物的一甲醇溶劑化物含4.8％甲醇，而式(I)化合物的一乙醇溶劑化物含6.7％乙醇。本發(fā)明的多晶型物I的式(I)化合物室溫下是熱力學(xué)穩(wěn)定的，并且甚至通過懸浮液處理后仍是儲(chǔ)藏穩(wěn)定的，因此特別適合用于藥物制劑，例如懸浮液或軟膏，但也可用于通過例如在水性制粒或濕法制粒中懸浮的活性成分制備的其他制劑。

本發(fā)明提供多晶型物I的式(I)化合物。本發(fā)明穩(wěn)定的多晶型物I的式(I)化合物的使用，確保了防止式(I)化合物向另一種多晶型物的不希望的轉(zhuǎn)化及其性質(zhì)的相關(guān)變化，例如溶解性或生物利用度。這提高了含有式(I)化合物的制劑的安全性和質(zhì)量，并降低了對(duì)患者的危險(xiǎn)。

與多晶型物II、多晶型物III、乙醇溶劑化物及甲醇溶劑化物相比，多晶型物I的式(I)化合物具有清晰的、可分辨X-射線衍射圖、NIR圖譜、FIR光譜和拉曼光譜(圖2-6)。多晶型物I的式(I)化合物于223-231℃熔化分解，因此可清楚地與多晶型物II(轉(zhuǎn)化點(diǎn)194℃)和多晶型物III(熔點(diǎn)187-190℃)相區(qū)分。與那些無溶劑形式不同，式(I)化合物的乙醇化物及式(I)化合物的甲醇化物的熱重量分析(TGA)質(zhì)量損失分別為6.7％和4.8％(圖1)。

本發(fā)明多晶型物I的式(I)化合物以高純度用于藥物制劑中。由于穩(wěn)定性的原因，藥物制劑包含主要為多晶型物I的式(I)化合物，而無顯著量的另外形式，例如式(I)化合物的另一種多晶型物或溶劑化物。相對(duì)于組合物中存在的式(I)化合物總量，藥用組合物優(yōu)選含有90％重量以上，更優(yōu)選95％重量以上的多晶型物I的式(I)化合物。

治療方法：

本發(fā)明還提供多晶型物I的式(I)化合物在病癥治療中的用途。優(yōu)選用它治療其特征在于異常血管生成或滲透性過高病變的病癥；骨髓疾病，例如白血病；或治療癌癥，例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌或腸癌；或治療癌細(xì)胞的生長。

本發(fā)明還提供多晶型物I的式(I)化合物在制備治療病癥的藥用組合物中的用途。優(yōu)選用它治療其特征在于異常血管生成或滲透性過高病變的病癥；骨髓疾病，例如白血病；或治療癌癥，例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌或腸癌；或治療癌細(xì)胞的生長。

本發(fā)明多晶型物I的式(I)化合物可用于治療、調(diào)節(jié)和/或預(yù)防由一個(gè)或多個(gè)涉及raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3激酶的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道介導(dǎo)的任何疾病或病癥。

例如，術(shù)語“介導(dǎo)”表示發(fā)信號(hào)分子是通道的一部分，該通道在疾病和/或病癥中異常或混亂。