[發明專利]可溶、穩定的含胰島素制劑

有效

• 申請號: 200580039938.3
• 申請日: 2005-11-21
• 公開（公告）號: CN101060856A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發明（設計）人: H·B·奧爾森;N·C·卡爾肖爾姆;P·巴爾施米特
• 申請（專利權）人: 諾和諾德公司
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K38/17
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

技術領域

本發明涉及包含胰島素、胰島素類似物、胰島素衍生物或任何上述物質的組合以及精蛋白鹽的藥物制劑，制備所述制劑的方法以及所述制劑在疾病和病情治療中的用途，包含于所述制劑中的胰島素肽的使用適應于所述疾病和病情。本發明進一步涉及通過添加精蛋白鹽至含胰島素的制劑而提高胰島素在小于7.0的pH時在含胰島素制劑中的穩定性和/或溶解度。

背景技術

糖尿病為代謝性病癥，其中或多或少完全失去利用葡萄糖的能力。總人口的約2％患有糖尿病。

由于1920年代胰島素的發現，已經不斷取得進步以改進糖尿病的治療。為了避免過高的葡萄糖水平，糖尿病患者常常進行胰島素替代療法，由此通過注射施用胰島素。

糖尿病的治療中，建議并采用了多種胰島素組合物，包括常規胰島素、胰島素、低精蛋白鋅胰島素、胰島素鋅混懸液、精蛋白鋅胰島素和胰島素。通常糖尿病患者要用胰島素治療數十年，為了安全和生命質量，非常需要改進胰島素組合物。一些可買到的胰島素組合物的特征在于快速起作用，而其他組合物表現相對更慢起作用，但多少表現了延長的效應。速效胰島素組合物通常是胰島素溶液，而遲效胰島素組合物可以是含通過僅加入鋅鹽或通過加入精蛋白或通過上述兩者的結合而沉淀的晶體和/或非晶體胰島素的懸浮液。此外，有些患者使用既速效又長效的組合物。所述組合物可以是其中懸浮了精蛋白胰島素晶體的胰島素溶液。有些患者自己將胰島素溶液與懸浮組合物按所需比例混合制備最終組合物。

人胰島素由兩條肽鏈組成，即所謂的A鏈和B鏈，其分別含有21和30個氨基酸殘基。A鏈和B鏈通過兩個胱氨酸二硫鍵和A鏈內的第三個二硫鍵交聯。來自大多數其他物種的胰島素具有相似的組成，但在相應位置上可能不包含相同的氨基酸殘基。

基因工程的發展使得能夠很容易制備很多與人胰島素類似的胰島素化合物。這些胰島素類似物中，一個或多個氨基酸殘基已用可由核苷酸序列編碼的其他氨基酸取代。如上所述，由于人胰島素含有51個氨基酸殘基，很明顯可能有許多胰島素類似物，而且已制備了許多具目的特性的類似物。在用作注射組合物的具有所需濃度的人胰島素溶液中，胰島素分子以六聚體的聚合形式存在[Brange等，DiabetesCarel3，(1990)，923-954]。人們認為在皮下注射后，血流吸收速率取決于分子大小，并已發現阻礙或抑制六聚體形成的具有氨基酸殘基取代的胰島素類似物有不尋常的快速起效作用(Brange等：Ibid)。對于糖尿病患者，這具有重要的治療價值。

含有胰島素的藥物組合物的常規調查由Brange等人在Galenicsof?Insulin，Springer-Verlag(Berlin，1987)中給出。

Scott和Fisher(1936)公開了含有1mM精蛋白硫酸鹽和0.15mM胰島素的pH7.2的胰島素懸浮液。

基于人胰島素類似物的藥物組合物已例如由Heinemann等，Lutterman等和Wiefels等在“Frontiers?in?Insulin?Pharmacology”International?Symposium?in?Hamburg，1992中描述。

US?5?474?978(Eli?Lilly)公開了一種速效腸胃外制劑，包含由六個單體胰島素類似物、鋅離子和至少三個分子的苯酚衍生物組成的人胰島素類似物的六聚體復合物。

正常地，通過皮下注射施用胰島素組合物。對于患者，重要的是胰島素組合物的作用方式，即作為從注射起時間的函數的對葡萄糖代謝的胰島素作用，包括胰島素開始起作用的時間、作用的最大值和總持續時間。患者需要具有不同作用方式的各種胰島素組合物。一個患者可能在同一天使用具有非常不同作用方式的胰島素組合物。對任何給定患者在任何給定時間的所需作用方式取決于數個因素，例如當天的時間和患者所吃任何食物的量和成分。

然而對于患者來說，尤其是由于筆式注射裝置如含藥筒的裝置(其中貯存胰島素組合物直至整個藥筒用空)的大量使用，胰島素組合物的化學穩定性也同等重要。對于含1.5-3.0m?l藥筒的裝置，在藥筒內貯存的時間可能持續1-2周。貯存期間，胰島素結構中出現共價化學變化。該變化可導致活性更低和潛在免疫原性分子的形成，如脫酰胺產物和更高分子量轉化產物(二聚體，多聚體等)。對胰島素的化學穩定性的全面研究由Jens?Brange在“Stability?ofInsulin”，Kluwer?Academic?Publishers，1994中給出。