[發明專利]具有白介素－2中和能力的免疫治療制劑

無效

• 申請號: 200580039186.0
• 申請日: 2005-11-16
• 公開（公告）號: CN101061136A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發明（設計）人: J·E·蒙特羅卡西米洛;L·B·艾倫索薩戴;R·佩雷斯羅德里格斯;A·B·拉格戴維拉
• 申請（專利權）人: 分子免疫中心
• 主分類號: C07K14/55
• 分類號: C07K14/55
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳軼蘭

發明領域

本發明涉及能夠增強針對白介素-2(IL-2)的免疫反應并且產生 自身抗體的藥物制劑，所述抗體能阻斷與受體的結合，并且所述制劑 可用于治療腫瘤。

現有技術的說明

免疫系統特別是T細胞能識別腫瘤抗原的能力的發現，是開發用 于控制免疫系統以便治療癌癥患者的策略的根本支柱之一。

因此，為了開發回收浸潤腫瘤基質的特異性T細胞(被稱作腫瘤- 浸潤淋巴細胞(TIL))或來自未治療個體的外周血液或在使用治療性 癌癥疫苗之后的個體的外周血液的特異性T細胞的方法，主要努力方 向是刺激所述細胞，以便加強它們在體內的抗腫瘤效應能力。

因此，主要策略指向增強它們針對多種腫瘤相關抗原(TAA)的特 異性細胞毒活性。主要治療方法集中在白介素-2(IL-2)的體外應用， 以便激活并且擴增來自攜帶腫瘤的個體的TIL，然后再將這些細胞重 新輸回到所述個體體內(Rosenberg，S.A.等(1986)Science?233， 1318-1321；Kawakam?i，Y.等(1994)Proc.Nat1.Acad.Sci.USA?91， 6458-6462；Kawakami，Y.等(1994)Proc.Nat1.Acad.Sci.USA?91， 3515-3519)。不過，盡管證實了在體外實現了對細胞免疫反應的刺激 作用，所述干預具有有限的治療結果。由此導致了對基于使用治療性 癌癥疫苗的主動特異性免疫方案的應用的治療模式的評估，設計了包 含與IL-2結合的腫瘤抗原的疫苗載體，以便有利于體內有效細胞免疫 反應的誘導，不過，上述方法的結果較差(Rosenberg，S.A.，等(1998) Nat.Med.4，321-327)。

目前，主要臨床策略業已轉向開發基于反應性T細胞從患者獲得 性轉移到其自身的腫瘤抗原的方式。在體外使用抗CD3單克隆抗體 (mAb)和IL-2刺激并且擴增所述細胞，在回輸到血流中之后，提供 IL-2胃腸外用藥。該方法構成了為了治療癌癥患者而設計的主要治療 干預之一，盡管治療結果仍然是謹慎的(Dudley，M.E.，等(2002) Science?298，850-854；Rosenberg，S.A.等(2004)Proc?Natl?Acad Sci?USA.101Suppl?2，14639-45)。

所有這些治療策略的合理化設計都是基于將白介素-2用作抗腫 瘤免疫反應的細胞激活的必要分子(US?6,060,068和US?5,830, 452)。

IL-2在免疫中所起作用的背景基于在體外進行的實驗。從它的發 現起，IL-2就被認識到它刺激T細胞增殖的能力(因此，IL-2的同義 詞是T細胞生長因子)。進一步證實了T細胞增殖和功能可在體外使 用抗IL-2或抗IL-2受體進行抑制，驗證了這一發現(Smith，KA. Immunol?Rev?51：337-357，1980)。

最近，業已通過實驗證實了人類腫瘤能夠通過產生具有抗腫瘤免 疫性抑制能力的T細胞而減弱免疫系統的反應。所述細胞業已在動物 模型和表現不同分化標記的患者中表征，盡管它們的相關性與所述實 驗模型不同(Bach，J.F.(2003)Nat?Rev?Immunol?3，189-198； Chakraborty，N.G.，等(2004)Hum?Immunol?65，794-802；Markus， Y.M.y?Sykes，M.(2004)J?Clin?Oncol?22，11?36-1151)。

分化簇25(CD25)構成了IL-2受體的α鏈。此外，這種細胞因 子的受體的結構包括β(CD122)和γ(CD132)鏈。它們在靜息T淋 巴細胞中以組成型方式表達，并且所述細胞的激活，誘導了α鏈的合 成，高親和力雜三聚體受體的形成和IL-2分泌。CD25在5-10％的 CD4+T淋巴細胞中組成型表達，并且在低于1％的外周CD8+T淋巴 細胞中表達。所述細胞是無變應性的，并且表現出體外抑制活性 (Shevach，E.M.(2002)Nat?Rev?Immunol?2，389-400)。

最近業已證實，被動施用抗CD25mAb，在某些實驗腫瘤中能誘導 抗腫瘤反應，盡管其他腫瘤對這種治療有耐受性(Onizuka，S.等(1 999)Cancer?Res?59，31?28-31?33)。