[發(fā)明專利]大麻素類物質(zhì)的新用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200580039064.1
• 申請(qǐng)日: 2005-11-15
• 公開（公告）號(hào): CN101060836A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杰奧弗雷·蓋伊;羅格·珀特維
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: GW藥物有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/00
• 分類號(hào): A61K31/00;A61P3/04;A61K31/33;A61P25/18;A61K31/454;A61P25/28;A61K36/185
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 劉曉東;顧晉偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種或多種大麻素類物質(zhì)在制備用于治療受益于CB₁大麻素受體的中性拮抗作用的疾病和病況的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地大麻素類物質(zhì)是四氫次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)(THCV)。優(yōu)選地，待治療的疾病和病況選自：肥胖、精神分裂癥、癲癇、認(rèn)知障礙比如阿爾茨海默病、骨病、貪食癥、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)相關(guān)的肥胖和治療藥物、酒精和尼古丁濫用或依賴性。

背景技術(shù)

能夠?qū)⒃S多已知大麻素類物質(zhì)的作用歸因于它們與大麻素受體的相互作用。發(fā)現(xiàn)大麻素受體存在于哺乳動(dòng)物系統(tǒng)已經(jīng)引發(fā)進(jìn)一步的研究。例如，已經(jīng)鑒別了一類主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的G-蛋白偶聯(lián)受體，它們已被命名為CB₁受體。

另一類型的G-蛋白偶聯(lián)受體是CB₂受體，其主要在免疫系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)。

大麻素類物質(zhì)通常是大麻素受體的激動(dòng)劑，這表示它們停靠于大麻素受體并將其激活。

眾所周知的大麻素受體激動(dòng)劑包括典型的源于植物的大麻素類物質(zhì)Δ-9-四氫大麻酚(THC)、非典型的大麻素受體激動(dòng)劑R-(+)-WIN55212和類二十烷酸(eicosanoid)或源于動(dòng)物的大麻素受體激動(dòng)劑花生四烯酰乙醇胺(anandamide)。所有這些化合物已經(jīng)顯示出與CB₁受體結(jié)合。

在受體上的激動(dòng)作用經(jīng)常將導(dǎo)致細(xì)胞的活性反應(yīng)。許多疾病狀態(tài)是由激動(dòng)劑在其受體上的過度活性或過多的作用所引起的。

研究已經(jīng)導(dǎo)致了發(fā)現(xiàn)防止大麻素受體活化的化合物并且它們被稱為大麻素受體拮抗劑。大麻素受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑將結(jié)合受體但不引起細(xì)胞中的反應(yīng)。反向激動(dòng)劑作用于受體而產(chǎn)生與所述激動(dòng)劑將產(chǎn)生反應(yīng)相反的作用。

化合物SR141716A(在EP0576357中描述)已經(jīng)顯示出拮抗CB₁大麻素受體。然而有證據(jù)說明SR141716A是一種反向激動(dòng)劑而不是一種沉默或中性拮抗劑(Pertwee，R.G.，2003)。

Maruani和Soubrie在US6,444,474和EP0969835中已經(jīng)描述了反向CB₁受體激動(dòng)劑比如SR141716A在調(diào)節(jié)欲望失調(diào)(appetencydisorder)中的應(yīng)用。

在許多含CB₁的檢測(cè)系統(tǒng)中，SR141716A自身產(chǎn)生與由CB₁激動(dòng)劑比如THC所產(chǎn)生作用方向相反的作用。由此產(chǎn)生推論它是CB₁受體的反向激動(dòng)劑。盡管在某些情況中這可以反映內(nèi)源性CB₁激動(dòng)劑(由檢測(cè)系統(tǒng)自身所產(chǎn)生的CB₁激動(dòng)劑)的拮抗作用，在另一些情況中，認(rèn)為其發(fā)生是由于CB₁受體具有組成型活性。

通常認(rèn)為組成型活性受體即使在缺少施用的或內(nèi)源性產(chǎn)生的激動(dòng)劑的情況下仍引發(fā)效應(yīng)。激動(dòng)劑增強(qiáng)這種活性，然而反向激動(dòng)劑與之對(duì)抗。

相比之下，中性拮抗劑維持組成型活性不變。中性拮抗劑優(yōu)于反向激動(dòng)劑，因?yàn)樗鼈冎蛔钄嗍荏w與內(nèi)源性產(chǎn)生的CB₁激動(dòng)劑比如花生四烯酰乙醇胺或已經(jīng)施用的CB₁激動(dòng)劑相互作用的能力。

有證據(jù)說明內(nèi)源性CB₁激動(dòng)劑(花生四烯酰乙醇胺)可以在腦中釋放從而介導(dǎo)比如攝食和食欲等過程(Di Marzo et al.，2001)。這提高了這種受體的拮抗劑在臨床中有效用作食欲抑制劑的可能性。

化合物SR141716A與CB₁大麻素受體相互作用從而使之不能被活化。阻斷CB₁受體系統(tǒng)可以不利地影響CB₁介導(dǎo)的方面比如情緒、睡眠和疼痛緩解，這是有可能的。

因?yàn)閮?nèi)源性大麻素類物質(zhì)(endocannabinoid)具有神經(jīng)保護(hù)和抗氧化性，SR141716A的使用者患癌癥和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)可以增加也是可能的。

中性CB₁受體拮抗劑可能比那些反向激動(dòng)劑具有較低復(fù)雜性的藥理學(xué)。因此，當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)，這樣的拮抗劑將僅在正釋放內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)到CB₁受體的大麻素系統(tǒng)的區(qū)域中具有作用，但是將不影響由于在這種系統(tǒng)的某些部分中存在有組成型活性CB₁受體而產(chǎn)生的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的活性。