[發明專利]截短的LHRH制劑

無效

• 申請號: 200580038373.7
• 申請日: 2005-09-12
• 公開（公告）號: CN101084239A
• 公開（公告）日: 2007-12-05
• 發明（設計）人: 戴維·查爾斯·杰克遜;約翰·沃克;曾偉光
• 申請（專利權）人: 昆士蘭醫學研究所理事會（QIMR）
• 主分類號: C07K14/59
• 分類號: C07K14/59;A61K38/24;A61P15/16;A61P15/18
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 林曉紅

發明領域

本發明涉及包含截短形式的LHRH與T輔助細胞表位的肽。這些制劑可用于在動物體內增加針對LHRH的抗體。

發明背景

任何能誘導有效抗體應答的肽必須含有被免疫系統識別的特定氨基酸序列，稱為表位。尤其是在抗體應答時，表位需要被B淋巴細胞表面的特異免疫球蛋白(Ig)受體所識別。這些細胞最終分化為漿細胞，其能夠產生特異于該表位的抗體。除這些B細胞表位以外，免疫原還必須含有被抗原呈遞細胞(APC)呈遞給輔助性T淋巴細胞上存在的特異受體的表位，輔助T細胞對于提供B細胞分化為抗體生成細胞所需的信號是必需的。

病毒感染及多種癌癥的情況下，抗體對于機體恢復的作用有限，此時免疫系統以殺傷性T細胞(CTL)進行應答，CTL能殺死病毒感染細胞或癌細胞。與輔助性T細胞相似，CTL首先通過與表面上攜帶特異性肽表位的APC相互作用而被激活，此時CTL與MHC?I類分子而不是MHC?II類分子相結合。CTL一旦被激活即可結合帶有相同肽/I類復合物的靶細胞，導致其裂解。顯然，輔助性T細胞在此過程中發揮了作用；APC激活CTL前必須首先從輔助性T細胞接受信號，以上調所需共刺激分子的表達。

輔助性T細胞表位與APC表面存在的、由主要組織相容性復合物(MHC)的II類基因編碼的分子相結合。II類分子與肽表位的復合物隨后被T輔助淋巴細胞表面的特異性T細胞受體(TCR)所識別。這樣，通過MHC分子中的抗原表位呈遞，激活了T細胞，提供了B淋巴細胞分化所需信號。傳統上，肽免疫原的輔助性T細胞表位的來源是肽共價偶聯的載體蛋白，但這種偶聯過程可能引入其它問題，如偶聯過程中抗原決定簇的修飾和誘導產生針對載體的抗體而減少針對肽的抗體(Schutze，M.P.，Leclerc，C.Jolivet，M.Audibert，F.Chedid，L.Carrier-induced?epitopic?suppression，a?major?issue?for?future?syntheticvaccines.J?Immunol.1985，135，23?19-2322；Dijohn，D.，Torresi，J.R.Murillo，J.Herrington，D.A.et?al.Effect?of?priming?with?carrier?onresponse?to?conjugate?vaccine.The?Lancet.1989，2，1415-1416)。此外，在制備過程中使用無關蛋白會引入質量控制的問題。選擇適當的載體蛋白對于肽疫苗的設計非常重要，這一選擇受到如毒性和大規模生產可行性等因素限制。這種方法的其它限制因素還包括可被偶聯的肽負載(peptide?load)的大小及可以安全施用的載體劑量(Audibert，F.a.C，L.1984.Modern?approaches?to?vaccines.Molecular?and?chemical?basisof?virus?virulence?and?immunogenicity.，Cold?Spring?Harbor?Laboratory，New?York.)。盡管載體分子可以誘導強烈的免疫應答，但同樣會導致不良反應，例如抗肽抗體應答的抑制(Herzenberg，L.A.and?Tokuhisa，T.1980.Carrier-priming?leads?to?hapten-specific?suppression.Nature?285：664；Schutze，M.P.，Leclerc，C，JOLIVET，M.，Audibert，F.，and?Chedid，L.1985.Carrier-induced?epitopic?suppression，a?major?issue?for?futuresynthetic?vaccines.J?Immunol?135：2319；Etlinger，H.Mv?Felix，A.M.，Gillessen，D.，Heimer，E.P.，JUST，M.，Pink，J.R.，Sinigaglia，F.，Sturchler，D.，Takacs，B.，Trzeciak，A.，1988.Assessment?in?humans?of?asynthetic?peptide-based?vaccine?against?the?sporozoite?stage?of?the?humanmalaria?parasite，Plasmodium?falciparum.J?Immunol?140：626)。