[發明專利]阿片中間體及其合成方法

無效

• 申請號: 200580037685.6
• 申請日: 2005-10-21
• 公開（公告）號: CN101052622A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發明（設計）人: 王先棋;法蘭克.W.莫澤;加里.L.坎特雷爾;丹尼爾.P.馬格帕蘭加蘭
• 申請（專利權）人: 馬林克羅特公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20;C07D221/28;C07C233/01
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張元平;趙仁臨

發明背景

嗎啡喃(morphinan)生物堿是一類重要的醫用的天然產物結構的代表。因此，在過去的世紀中，對(-)-嗎啡以及選擇衍生物進行有效的全合成成為眾多合成的目標。雖然已有大量合成路線完成，但均需要很長的合成路線，通過數個步驟，總產率低有時候只能得到外消旋物質。均不適于擴大到標準工業生產的規模。因此，需要一種實用的方法，減少步驟和中間體的分離，即穩健性(robust)，這就要求經濟的試劑和起始物質并將總產率最大化。為實現上述目標，使用了Rice等(下稱Rice)在US4368326，4521601，5668285中，以及H.C.Beyerman、E.Buurman，L.Maat和C.Olieman(下稱Beyerman)在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas?95，184(1976)公開的方法作為嗎啡喃環體系的混和合成(hybrid?synthesis)的基礎，首先關注改進關鍵的Grewe環化步驟。

在本發明中Grewe環化是指用溴或其它鹵素作為位置封端基團(positional?blocking?group)來使環關閉的方法。酚環上的鹵素的減活作用可以通過在Grewe環化中使用“超酸”來克服(J.Het.Chem.，June?1974，363)。

在Beyerman合成中，關鍵中間體在芳環上具有另外的羥基取代使得Grewe環化能夠在HCl/乙醚中，溫和酸性條件下進行，但是需要后續脫羥基步驟再除去這一活化基團。

Grewe環化中的Rice中間體在芳環上具有甲氧基、鄰羥基和間溴取代基。由于這些官能團供電子效應不如三羥基(Beyerman)，必須使用“超酸(superacid)”介質，triflic?acid以形成嗎啡喃環體系。triflic?acid中的任何水污染都會因為形成α，β-二環酮及其聚合物副產物而極大地降低產率。所以，Rice合成中的關鍵環化反應路線需要非常受限的、苛刻的、昂貴的酸。

現有技術中已知的溶解金屬的還原反應是Birch還原，其用于化合物的還原，包括還原芳香化合物為1，3-環己二烯或1，4-環己二烯和脫鹵素反應。盡管需要在苛刻的反應條件下進行，這種還原依然是化學家的重要變換手段，并廣泛用于將芳環部分還原為1，4-環己二烯或1，3-環己二烯的有機合成中。芳環或烯烴上的其他官能團，包括C-X鍵，其中X為鹵素，還原為C-H也常發生。

溶解金屬的還原反應包括在含氮的堿，通常是氨的存在下與堿金屬反應。堿金屬典型地為Li、Na、K或Ca，在溶劑體系包括簡單的醇和醚中在還原溫度下進行。

本發明所使用的改進的還原反應提供一種方法，其能夠避免芳香化合物上的至少一個鹵素取代的芳環被還原，卻又能將芳香化合物上至少一個官能團還原。該方法是2004年1月6日提交的共同在審臨時申請60/534592的主題，其與本發明具有相同的受讓人(assignee)。在這種前述的優選方法中，至少有一個羥基和一個鹵素取代在不發生還原的芳環上。然后該芳香化合物在至少一種含氮的堿和至少一種醇中，與至少一種堿金屬反應，同時保持醇與含氮的堿的比例。至少一種具有羥基官能團的鹵素取代的芳環在還原中得到保護，而同時需要的官能團得到還原。

溶解金屬還原反應需要溫和反應條件，改進的金屬還原使用堿金屬，典型的如鋰、鈉、鉀、鈣或其混合物作為還原劑。反應進一步包括含氮的堿，典型的如氨或低級的胺，以及存在至少一種醇。合適的低級胺包括但不限于氨、甲胺、乙胺、乙二胺及其混合物。下述的溶劑/含氮的堿特別適于本發明：至少一種醇與氨或至少一種低級胺的混合物，或至少一種醇，氨或至少一種低級胺與至少一種有機共溶劑。適當的有機共溶劑包括但不限于THF、醚及其混合物。溶解金屬的還原反應在能夠避免受保護的芳環被還原或脫鹵素的還原溫度和含氮的堿與醇的比例的條件下進行。醇與含氮的堿的的優選比例為約1∶1到1∶4，反應溫度典型地保持在約-30℃或更低。

發明概述

本發明的一個方面，提供一種阿片中間體的合成方法，該方法包括：

a)將式1化合物

其中X為F或Cl；

與選自磺酰鹵和鹵化磷的至少一種鹵化物反應，形成式2化合物：

其中X為F或Cl；-X₁為Cl或Br；并且其中當鹵化物為磺酰鹵時Y為SO，當鹵化物為鹵化磷時為PCl；