[發(fā)明專利]生物體留置用支架

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200580037503.5
• 申請(qǐng)日: 2005-09-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101052362A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 西出拓司;滝口友輝;中野良二;深谷浩平;河津昌司
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 株式會(huì)社鐘化
• 主分類號(hào): A61F2/84
• 分類號(hào): A61F2/84;A61M29/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 鄭樹(shù)槐

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于血管狹窄部分的擴(kuò)張治療的醫(yī)療用的生物體留置用支架。

背景技術(shù)

現(xiàn)在，由于動(dòng)脈硬化所導(dǎo)致的血管狹窄是我們面臨的重大健康問(wèn)題之一。已知特別是在心臟的冠狀動(dòng)脈中產(chǎn)生狹窄時(shí)，引起心絞痛、心肌梗塞等嚴(yán)重疾病，導(dǎo)致死亡的危險(xiǎn)性極高。作為這些血管狹窄部位的治療方法之一，有通過(guò)在血管內(nèi)使小型的球囊擴(kuò)張來(lái)擴(kuò)張治療狹窄部位的血管形成術(shù)(PTA、PTCA)，該術(shù)由于是微創(chuàng)治療方法而被廣泛利用。但是，利用血管形成術(shù)時(shí)，狹窄復(fù)發(fā)(再狹窄)的概率較高。作為降低再狹窄復(fù)發(fā)的頻率(再狹窄率)的方法，嘗試了アトレクトミ一(atrectomy)、激光治療、放射治療等，近年，普及留置支架技術(shù)。

支架是在血管或其它的生物體內(nèi)管腔狹窄或閉塞時(shí)，對(duì)該狹窄部位或閉塞部位進(jìn)行擴(kuò)張治療后，為了維持該管腔大小而留置的醫(yī)療用具。支架通常由金屬、高分子、它們的復(fù)合體構(gòu)成，最通常由不銹鋼等金屬構(gòu)成。

使用支架進(jìn)行治療時(shí)，支架通過(guò)導(dǎo)管插入血管內(nèi)，為了對(duì)血管內(nèi)腔進(jìn)行機(jī)械性支撐，被擴(kuò)張成與血管壁的不健全部分相接觸。目前的實(shí)際情況是：雖然通過(guò)該支架留置術(shù)，與僅通過(guò)球囊進(jìn)行的血管形成術(shù)相比，再狹窄率顯著降低，但是再狹窄還是會(huì)以較高的頻率復(fù)發(fā)。例如，以心臟冠狀動(dòng)脈為例，有報(bào)告稱即使實(shí)施支架留置術(shù)，也約有20～30％的頻率的再狹窄率。導(dǎo)致該再狹窄的原因在于，由于支架留置所導(dǎo)致的物理性的對(duì)血管損傷的過(guò)度修復(fù)反應(yīng)，換而言之，由于血管損傷后的中膜中的平滑肌細(xì)胞的增殖、增殖的平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜的游走、T細(xì)胞或巨嗜細(xì)胞向內(nèi)膜的游走等導(dǎo)致內(nèi)膜過(guò)度肥厚。

近年，為了降低該支架留置后的再狹窄率，提出了在支架上涂布限制閉塞的藥物的嘗試。專利文獻(xiàn)1中，作為限制閉塞的藥物，研究了抗凝血?jiǎng)⒖寡“逅帯⒖咕帯⒖拱┧帯⒖刮⑸锼帯⒖寡姿帯⒖勾x藥、免疫抑制劑等多種藥物。關(guān)于免疫抑制劑，若舉出例子，則提出了將環(huán)孢菌素、他克莫司(FK506)、西羅莫司(雷帕霉素)、麥考酚酸莫酯和它們的類似物(伊維莫司、ABT-578、CCI-779、AP23573等)涂布在支架上，降低再狹窄的嘗試。例如專利文獻(xiàn)2中公開(kāi)了涂布有作為免疫抑制劑已知的西羅莫司(雷帕霉素)的支架，專利文獻(xiàn)3中公開(kāi)了涂布有作為抗癌藥的泰素(紫杉醇)的支架。此外，專利文獻(xiàn)4和專利文獻(xiàn)5中公開(kāi)了涂布有他克莫司(FK506)的支架。

他克莫司(FK506)是CAS號(hào)104987-11-3的化合物，如專利文獻(xiàn)6中所公開(kāi)的。他克莫司(FK506)與細(xì)胞內(nèi)的FK506結(jié)合蛋白(FKBP)形成復(fù)合體，主要阻礙作為分化-增殖因子的IL-2或INF-γ等細(xì)胞因子從T細(xì)胞的產(chǎn)生，熟知其可以用作臟器移植時(shí)的免疫排斥反應(yīng)或自身免疫疾病的預(yù)防藥物或治療藥物。此外，非專利文獻(xiàn)1中確認(rèn)了他克莫司(FK506)具有人血管細(xì)胞的抗增殖活性。

作為在支架中保持藥物的方法，專利文獻(xiàn)1中公開(kāi)了使用高分子負(fù)載藥物的方法，并且公開(kāi)了使用生物降解性高分子的方法。專利文獻(xiàn)7中公開(kāi)了使用生物降解性高分子的方法，有聚乳酸等例子。

使用高分子在支架上涂布藥物時(shí)，有必要防止伴隨著支架的擴(kuò)張的涂層的剝離或裂開(kāi)等不良問(wèn)題。若該不良問(wèn)題在支架留置時(shí)產(chǎn)生則極有可能引起由于支架留置后的急性期中的過(guò)度的血栓形成所導(dǎo)致的血管的閉塞等嚴(yán)重障礙，是極其危險(xiǎn)的。而且，專利文獻(xiàn)1或?qū)＠墨I(xiàn)7中，對(duì)于用于防止這種剝離或裂開(kāi)的方法未具體記載。

另一方面，使用高分子在支架上涂布藥物時(shí)，為了表達(dá)出充分的治療效果，有必要在支架上保持充分的藥物量。作為用于增大所保持的藥物量的最容易的方法之一，可以舉出，提高藥物對(duì)于高分子的比率的方法。

高分子在涂布藥物時(shí)的作用大體上分為作為控制藥物對(duì)于支架表面的附著性的粘合劑的作用和作為控制藥物向血液中或組織等的溶出性的儲(chǔ)器的作用。一般若提高藥物對(duì)于高分子的比率則不僅作為粘合劑的作用降低，而且作為儲(chǔ)器的作用也大都降低。即，由于藥物對(duì)于高分子的比率增大，不僅產(chǎn)生伴隨著支架的擴(kuò)張的涂層的剝離或裂開(kāi)的危險(xiǎn)性增大，而且藥物的溶出緩釋性降低，藥物的溶出在短時(shí)間內(nèi)結(jié)束的可能性增大。