[發明專利]含有作為非還原甜味劑的山梨糖醇和至少一種活性劑的無染料藥物懸浮液

無效

• 申請號: 200580037200.3
• 申請日: 2005-10-27
• 公開（公告）號: CN101065111A
• 公開（公告）日: 2007-10-31
• 發明（設計）人: G·K·比勒
• 申請（專利權）人: 麥克內爾－PPC股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/38;A61K47/16;A61K31/165
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陳文青

發明領域

本發明涉及液體藥物組合物。更具體說，本發明涉及含有至少一種基本不溶于水的活性劑，如對乙酰氨基酚的無染料藥物懸浮液。

發明背景

可以許多形式將藥品或藥物口服給予患者，這些形式包括固體形式，如膠囊、囊片、軟膠囊(gel?caps)或片劑，和液體形式，例如溶液劑如糖漿和酏劑、乳劑或懸浮劑。以固體形式給予的藥物通常想要整個吞服，因此，在配制藥物的過程中不需要考慮活性劑的不良味道，除了提供一定方式以防止藥物在口中短暫停留期間味道太明顯。這種方式可包括在片劑或囊片上提供適當薄的和快速溶解的包衣或采用明膠膠囊形式(膠囊的明膠外殼保持內部的活性劑，直到膠囊膠囊被吞下)，或者簡單地壓實片劑，以使其在口中的短暫停留期間不會開始崩解。

兒童、老年人和許多其它人，包括殘疾人或喪失能力的人吞咽固體形式，如整個片劑、甚至是膠囊有困難。因此，在不能將給予的劑量制成非常小的片劑或膠囊的情況下，需要以可咀嚼固體形式或液體形式提供藥物。對于許多患者，包括兒科和老年患者，液體口服劑型比可咀嚼劑型更優選，因為液體劑型具有無需咀嚼的容易吞咽性。

與液體劑型相關的共同問題是吞咽液體劑型前在口中期間活性劑常常產生不良味道。雖然懸浮液一般能提供優于其它液體形式的味道掩蓋力，但本領域技術人員明白，產生穩定和和風味上可接受的懸浮液有相當大的技術困難。

懸浮液是含有基本不溶于水的活性劑固體顆粒分散在整個液體介質中的兩相體系。懸浮液不包括乳劑，乳劑旨在描述懸浮于液體運載體的液體或僅含基本完全溶解的藥物活性劑的糖漿制劑。本文所用″顆粒″可以是結晶、顆粒、團塊或任何不溶解的固體物質。本發明顆粒的粒度中值(d50％)優選約為2-150微米，更優選約為10-100微米。之前提出了長期保持基本不溶于水的活性劑懸浮、保證基本不溶于水的活性劑的穩定性和維持劑量均一性的挑戰。參見例如，美國專利號5,409,907和5,374,659。

在藥物懸浮液中，一般至少一種活性劑基本以不溶解的固體顆粒，即基本不溶于水的活性劑的形式存在。然而，在這種體系中，這種活性劑的一部分可能是溶解狀態。在配制這種體系的過程中，宜最大程度減少溶解狀態的藥物量。最大程度減少溶解中活性劑的含量對產品的味道以及化學和物理穩定性都有好處。

常常將染料加入藥物懸浮液，以顯示精致和掩蓋變色。然而，已經發現一些患者對染料懸浮液發生或具有過敏癥或對染料懸浮液敏感，或者這種懸浮液溢灑時會污染衣服、家具。地毯等。因此，非常需要無染料懸浮液。

常常將著色劑加入藥物液體產品，以產生藥學上可接受的特征，提供鑒定因素，以及提供產品批次之間的一致性。用于制造產品的賦形劑顏色常常使產品顏色不佳。這種顏色常常取決于賦形劑的批次，它們可能在儲存中改變，但對產品沒有不良影響。然而，消費者認為顏色改變會對產品的有效性有不利影響，導致拒絕該產品。

對乙酰氨基酚(N-乙酰對-氨基酚或″APAP″)的穩定性受制造可接受產品所需的制劑賦形劑的影響。

因此，制造可接受的無染料APAP液體產品的挑戰有很多。在制備APAP懸浮液產品中，制劑者必須保證感官特性可接受以及該產品可被使用者接受。因此，必須將調味劑、甜味劑和稠度改性劑加入產品。此外，制劑者也必須認識到，必須賦予產品的藥物屬性。這些藥物屬性包括：可接受的懸浮特性、穩定性和微生物特性。所有這些要求都使制造可接受的無染料APAP懸浮液產品的挑戰復雜化。

本發明的基礎是發現了穩定的無染料水性APAP懸浮體系，它能夠實現用于老年應用，尤其是兒科應用的可口劑型。

發明概述

如本文舉例和全面描述的那樣，本發明提供了一種無染料藥物懸浮液，其包含：(a)治療有效量的主要由平均粒度約為10-100微米的第一種基本不溶于水的活性劑組成的第一活性劑；(b)有效量的含有山梨糖醇的非還原甜味劑；(c)有效量的水；和(d)有效量的懸浮體系；或者由上述物質組成和/或主要由上述物質組成；其中所述無染料藥物懸浮液的pH約為5-6，并且基本不含還原糖。

本發明的另一實施方式包括無染料APAP懸浮液，其包含：(a)治療有效量的平均粒度約為10-100微米的APAP；(b)有效量的山梨糖醇；(c)有效量的水；和(d)有效量的懸浮體系；或者由上述物質組成和/或主要由上述物質組成；其中所述無染料藥物懸浮液的pH約為5-6，并且基本不含還原糖。