[發(fā)明專利]異吲哚衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580034865.9
• 申請日: 2005-07-27
• 公開（公告）號: CN101056853A
• 公開（公告）日: 2007-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吉澤一洋;中村太樹;根木茂人
• 申請（專利權(quán)）人: 衛(wèi)材R&D管理有限公司
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44;C07C255/59
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 張平元;趙仁臨

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備異吲哚衍生物的方法。

背景技術(shù)

作為抗血栓癥方法的一個實例，可舉出抑制凝血酶的酶活性的方法。最近，期待對凝血酶受體具有拮抗作用的化合物能夠在與凝血酶有關(guān)的疾病的治療和預(yù)防中發(fā)揮優(yōu)異的作用效果，這些疾病例如有血栓癥、血管再狹窄(vascular?restenosis)、深部靜脈血栓癥、肺栓塞、腦梗塞、心臟病、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合癥、高血壓、炎癥、風(fēng)濕病、哮喘、腎小球性腎炎、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤等。因此，需要滿足諸如藥理學(xué)活性、對于凝血酶受體的受體特異性、安全性、劑量和口服效果等幾點的凝血酶受體拮抗劑。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)2-亞氨基吡咯烷衍生物及其鹽對凝血酶受體具有顯著的抑制活性并且可以用作凝血酶受體拮抗劑(專利文獻(xiàn)1：WO?02/085855)。

在2-亞氨基吡咯烷衍生物及其鹽中，專利文獻(xiàn)1描述了制備例如下式(A1)表示的化合物：

(式中，R^A表示C_1-6烷基，R^B表示C_1-6烷氧基，R^C表示5-14員雜環(huán)基團(tuán))或其鹽的方法。

而且，上述專利文獻(xiàn)1描述了具有下式表示的包含異吲哚的衍生物(A2)在上述化合物A1的制備中可以成為重要的中間體，并描述了制備該異吲哚衍生物(A2)的方法，其中如下所示的4，5-二乙氧基-3-氟鄰苯二甲腈(A3)溶解在乙酸乙酯-乙醇-甲醇中，并在加入氧化鉑后反應(yīng)(專利文獻(xiàn)1的實施例7中的步驟4等)。(除非另作說明，“Et”在本說明書中表示乙基。)

[專利文獻(xiàn)1]WO?02/085855。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的問題

然而，就上述方法而言，目標(biāo)化合物的收率低，產(chǎn)生許多副生成物，并且生成物的穩(wěn)定性差，所以在反應(yīng)后必須立即純化.而且，由于生成物對于鉑催化劑具有高度吸附性，因此在過濾后仍然需要進(jìn)行處理以避免由剩余的鉑催化劑引起的著火的危險等，存在提純變得復(fù)雜這樣的問題.另外，因為鉑催化劑價格昂貴，所以當(dāng)它們以工業(yè)規(guī)模大量使用時還存在成本的問題.

因此，期待反應(yīng)操作和純化方法簡便且安全、成本低、還原的位置選擇性高、并且收率良好的上述異吲哚衍生物或其鹽的制備方法。即，本發(fā)明的目的在于提供即使在工業(yè)規(guī)模的制備中也有用的異吲哚衍生物的制備方法。

解決問題的方法

為了解決上述問題，本發(fā)明人等進(jìn)行深入研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在鈀催化劑和酸的存在下，在溶劑中使下式(III)表示的化合物(III)氫化時，可以得到下述化合物(I)，所述化合物(I)是在氟的間位上的氰基被位置選擇性地還原的新型的中間體，其結(jié)果，在堿的存在下能夠以高收率得到環(huán)化的異吲哚衍生物(II)，以至完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明包括如下內(nèi)容：

[1]下述通式(II)：

(式中，R¹和R²各自獨立地表示C_1-6烷基)表示的異吲哚衍生物(化合物(II))或其鹽的制備方法，該方法包括在堿的存在下，于溶劑中環(huán)化下述通式(I)：

(式中，R¹和R²分別與上述式(II)中的R¹和R²意義相同)表示的化合物(I)或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物的步驟(步驟1)。

[2]上述[1]所述的方法，還包括在鈀催化劑和酸的存在下，于溶劑中氫化下述通式(III)表示的化合物(III)：

(式中，R¹和R²分別與[1]中的上述式(I)的R¹和R²意義相同)，以得到下述通式(I)：

(式中，R¹和R²與上述式(I)中的R¹和R²意義相同)表示的化合物(I)的步驟(步驟2)。

[3]上述[2]所述的方法，其中，上述鈀催化劑為氫氧化鈀、鈀-碳催化劑或林德拉(Lindlar)催化劑。

[4]上述[2]或[3]所述的方法，其中，上述酸為甲磺酸或硫酸。

[5]上述[1]～[4]中任一項所述的方法，其中，上述式(I)～(III)中的R¹和R²均為乙基。