[發(fā)明專利]苯并咪唑衍生物以及它們作為大麻素受體配體I的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580031826.3
• 申請日: 2005-09-22
• 公開（公告）號: CN101052637A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發(fā)明（設計）人: 劉自平;丹尼爾·佩奇;馬克西姆·特倫布萊;克里斯托弗·沃波爾;楊華
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;A61K31/4184;A61P1/00;A61P25/00;A61P25/16;A61P25/22;A61P25/28;A61P35/00;A61P9/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 封新琴;巫肖南

技術領域

本發(fā)明涉及治療性化合物、含有這些化合物的藥物組合物、其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明涉及有效治療疼痛(pain)、癌癥(cancer)、多發(fā)性硬化癥(multiple?sclerosis)、帕金森病(Parkinson’s?disease)、亨廷頓舞蹈病(Huntington’s?chorea)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease)、焦慮癥(anxietydisorders)、胃腸道疾病(gastrointestinal?disorder)和/或心血管疾病(cardiovascular?disorder)的化合物。

背景技術

對疼痛控制(pain?management)已經研究過多年。并且，已經知道，大麻素受體(例如，CB₁受體、CB₂受體)配體，包括激動劑、拮抗劑和反激動劑，通過與CB₁和/或CB₂受體相互作用來減輕各種動物模型中的疼痛。通常，CB₁受體支配性地(predominately)位于中樞神經系統(tǒng)，而CB₂受體主要位于外周(periphery)，并且主要受限于來源于免疫系統(tǒng)的細胞和組織。

盡管CB₁受體激動劑，例如Δ⁹-四氫大麻酚(Δ⁹-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于動物抗傷害感受模型，但是它們往往產生不希望的CNS副作用，例如影響精神行為的副作用、濫用潛力、藥物依賴性和耐受性等。已知這些不希望的副作用由位于CNS中的CB₁受體來介導。然而，一系列證據表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB₁激動劑能夠控制人類或動物的疼痛，使總體內分布得到極大改善。

因此，需要新的CB₁受體配體，例如激動劑，其可用于控制疼痛或治療其它相關癥狀或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供CB₁受體配體，其可用于治療疼痛和/或其它相關癥狀或疾病。

單獨使用或者作為前綴使用時，術語“C_m-n”或“G_m-n基團”是指任何具有m至n個碳原子的基團。

單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“烷基”是指包含1至約12個碳原子的飽和一價直鏈或支鏈烴基團。烷基的示例性實例包括，但不局限于，C_1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、丁基、異丁基、叔丁基。

單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“環(huán)烷基”是指包含至少3個至多約12個碳原子的飽和一價含環(huán)的烴基團。環(huán)烷基的實例包括，但不限于，C_3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，以及飽和環(huán)狀萜和二環(huán)萜。環(huán)烷基可以是未取代的或者被一個或兩個合適的取代基取代。優(yōu)選地，環(huán)烷基是單環(huán)或雙環(huán)。

單獨使用或者作為后綴或前綴使用時，術語“烷氧基”是指通式-O-R的基團，其中R選自烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和異丁氧基。

鹵素包括氟、氯、溴和碘。

“RT”或“rt”是指室溫。

一方面，本發(fā)明的實施方式提供式I化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物：

其中

R¹和R²獨立地選自-H、羥基、C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基、C_1-4烷氧基和羥基-C_1-4烷基；以及

R³、R⁴和R⁵獨立地選自氟和甲基。

在另一種實施方式中，這些化合物可以是式I的那些，其中

R¹和R²獨立地選自-H、羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和羥基-C_1-4烷基；以及

R³、R⁴和R⁵獨立地選自氟和甲基。

本發(fā)明的另一種實施方式提供式I化合物，其中