[發明專利]用咔唑衍生物治療增生性皮膚病的方法

無效

• 申請號: 200580030489.6
• 申請日: 2005-09-09
• 公開（公告）號: CN101052395A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發明（設計）人: 薩穆爾·R·登米德;羅伯特·L·胡德金斯
• 申請（專利權）人: 賽福倫公司
• 主分類號: A61K31/407
• 分類號: A61K31/407;A61P17/06
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 楊青;樊衛民

1.治療增生性皮膚病的方法，包括給患者施用治療有效量的作為trk抑制劑的化合物。

2.權利要求1的方法，其中的trk抑制劑為具有下列通式的化合物：

或其立體異構體或藥用鹽的形式，其中：

環B和F獨立地為苯基或雜芳基；

R¹為H；烷基；芳基；芳烷基；雜芳基；雜芳烷基；-COR⁹；-OR¹⁰；-CONR⁷R⁸；-NR⁷R⁸；-(CH₂)_pNR⁷R⁸；-(CH₂)_pOR¹⁰；-O(CH₂)_pOR¹⁰；或-O(CH₂)_pNR⁷R⁸；

R²為H；-SO₂R⁹；-CO₂R⁹；-COR⁹；1-8個碳原子的烷基；2-8個碳原子的烯基；2-8個碳原子的炔基；或5-7個碳原子的單糖；

其中，單糖的每一個羥基都獨立地被1-4個碳原子的烷基、2-5個碳原子的烷基羰氧基或1-4個碳原子的烷氧基任選取代；以及

其中，烷基、烯基或炔基都被1-3個R²⁷基團任選取代；

R³、R⁴、R⁵和R⁶獨立地為H；芳基；雜芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF₃；-NO₂；-OR¹⁰；-O(CH₂)_pNR⁷R⁸；-OCOR⁹；-OCONHR⁹；-CH₂OR¹⁴；-NR⁷R⁸；-NR¹⁰COR⁹；-NR¹⁰CONR⁷R⁸；-S(O)_yR¹¹；-CO₂R⁹；-COR⁹；-CONR⁷R⁸；-CHO；-CH＝NOR¹¹；-CH＝NR⁹；-CH＝NNR¹²R¹³；-(CH₂)_pS(O)_yR⁹；-CH₂SR¹⁵；-CH₂S(O)_yR¹⁴；-(CH₂)_pNR⁷R⁸；-(CH₂)_pNHR¹⁴；1-8個碳原子的烷基；2-8個碳原子的烯基；或2-8個碳原子的炔基；

其中，烷基、烯基或炔基都被1-3個R²⁷基團任選取代；

X是：

1-3個碳原子、被至少一個OH任選取代的亞烴基；＝O；＝NOR¹¹；OR¹¹；-OCOR⁹；-OCONR⁷R⁸；-O(CH₂)_pNR⁷R⁸；-O(CH₂)_pOR¹⁰；芳基；芳烷基，雜芳基；-SO₂R⁹；-CO₂R⁹；-COR⁹；1-8個碳原子的烷基；2-8個碳原子的烯基；2-8個碳原子的炔基；或5-7個碳原子的單糖；

其中，單糖的每一個羥基獨立地被1-4個碳原子的烷基、2-5個碳原子的烷基羰氧基或1-4個碳原子的烷氧基任選取代；以及

其中，烷基、烯基或炔基被1-3個R²⁷基團任選取代；

-O-；-S(O)_y-；N(R¹⁶)；-CH₂Z-；-Z-CH₂-；或-CH₂ZCH₂-；

其中，Z是C(OR¹¹)(R¹¹)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR¹¹)或NR¹¹；或CHR¹⁶；

其中，R¹⁶和R²可任選連接在一起形成通過其2位和5位連接的呋喃，其中，連接的呋喃的2位和5位分別被R²⁸和R²⁹任選取代；連接的呋喃的3位被R¹⁷和R¹⁸雙取代；

A¹和A²獨立地為H、-OR¹¹、-SR¹¹或-N(R¹¹)₂；或結合起來形成＝O、＝S或＝NR¹¹部分；以及

B¹和B²獨立地為H、-OR¹¹、-SR¹¹或-N(R¹¹)₂；或結合起來形成＝O、＝S或＝NR¹¹部分；

條件是，A¹和A²、B¹和B²中至少有一對結合在一起形成＝O；

R⁷和R⁸獨立地為H或1-4個碳原子的烷基，或連同他們所連接的氮原子形成一個5-7元的雜環烷基；

R⁹是1-4個碳原子的烷基、芳基或雜芳基；

R¹⁰是H或1-4個碳原子的烷基；

R¹¹是H、1-4個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、或雜芳基；

R¹²和R¹³獨立地為H、烷基、6-10個碳原子的芳基、或雜芳基；或連同他們所連接的氮原子形成一個5-7元的雜環烷基；

R¹⁴是除去羧基上的羥基后的氨基酸殘基；

R¹⁵是1-4個碳原子的烷基；

R¹⁶是低級烷基、芳基或雜芳基；

R¹⁷是OH、1-6個碳原子的O-n-烷基或2-6個碳原子的O-?；?/p>

R¹⁸是H；1-4個碳原子的烷基；CONHC₆H₅；CH₂Y，

其中Y是OR¹⁹；SOR²⁰；NR²¹R²²；或SR²³；N₃；CO₂R¹⁵；S-Glc；CONR²⁴R²⁵；CH＝NNHCONH₂；CONHOR¹⁰；CH＝NOR¹⁰；CH＝NNHC(＝NH)NH₂；

CH＝NN(R²⁶)₂；或CH₂NHCONHR¹⁶；

或R¹⁷和R¹⁸任選結合起來形成-CH₂NHCO₂-、-CH₂OC(CH₃)₂O-、＝O、或-CH₂N(CH₃)CO₂-；以及

R¹⁹是H、1-4個碳原子的烷基、或2-5個碳原子的?；?；

R²⁰是1-4個碳原子的烷基、芳基、或含一個氮原子的雜環烷基；

R²¹和R²²獨立地為H、1-4個碳原子的烷基、Pro、Ser、Gly、Lys、或2-5個碳原子的?；?，條件是R²¹和R²²中只有一個為Pro、Ser、Gly、Lys或酰基；

R²³是一種芳基、1-4個碳原子的烷基、或含一個氮原子的雜環烷基；

R²⁴和R²⁵獨立地為H、1-6個碳原子的烷基、苯基、或1-6個碳原子的羥基烷基；或連同他們所連接的氮原子形成一個5-7元的雜環烷基；

R²⁶是芳基；

R²⁷是芳基；雜芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO₂；-OR¹⁰；-O(CH₂)_pNR⁷R⁸；-OCOR⁹；-OCONHR⁹；O-四氫吡喃基；-NR⁷R⁸；-NR¹⁰COR⁹；-NR¹⁰CO₂R⁹；-NR¹⁰CONR⁷R⁸；-NHC(＝NH)NH₂；-NR¹⁰SO₂R⁹；-S(O)_yR¹¹；-CO₂R⁹；-CONR⁷R⁸；-CHO；-COR⁹；-CH₂OR⁷；-CH＝NNR¹²R¹³；-CH＝NOR¹¹；-CH＝NR⁹；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH₂；-SO₂NR¹²R¹³；-PO(OR¹¹)₂；或-OR¹⁴；

R²⁸為1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、6-10個碳原子的芳烷基、-(CH₂)_pOR¹⁰、-(CH₂)_pOC(＝O)NR⁷R⁸、或-(CH₂)_pNR⁷R⁸；

R²⁹為H、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、6-10個碳原子的芳烷基、-(CH₂)_pOR¹⁰、-(CH₂)_pOC(＝O)NR⁷R⁸、或-(CH₂)_pNR⁷R⁸；

p是從1到4的整數；以及

y是0、1或2。