[發(fā)明專利]以純態(tài)制備托塞米晶型的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200580025202.0
• 申請(qǐng)日: 2005-07-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101056856A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·韋爾齊格;A·格爾丹尼施;P·屈恩哈克爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 薩諾化學(xué)藥物股份公司
• 主分類號(hào): C07D213/74
• 分類號(hào): C07D213/74;A61K31/44;A61P3/06;A61P7/12
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 胡國(guó)群

本發(fā)明涉及一種以純態(tài)制備多晶型結(jié)晶托塞米的晶型1的方法，在該方法中，托塞米在加熱下溶于乙醇-水混合物中，接下來(lái)冷卻，并在分離晶體后進(jìn)行干燥。

托塞米(1-異丙基-3-[(4-間甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]-脲，在文獻(xiàn)中也描述為托拉塞米，是具有令人注目的藥物性能的已知化合物。托拉塞米起到強(qiáng)的利尿作用，其中，水和鈉離子比鉀離子更強(qiáng)地被排泄出。因此該活性物質(zhì)有利地用于制備作為利尿藥施用的藥物制劑。

從文獻(xiàn)還已知，托拉塞米以不同的晶型存在。Dupont，L.，Campsteyn，H.，Lamotte，J.&?Vermeire，M.(1978)Structure?d′une?seconde?variétéde?latorasémide，Acta?Cryst.B34，第2659-2662頁(yè)提到，托拉塞米可以以至少兩種晶型存在，它們X射線晶體學(xué)彼此不同。根據(jù)該文獻(xiàn)，當(dāng)蒸發(fā)托拉塞米在石油醚/乙醇中的溶液時(shí)，所述兩種晶型同時(shí)形成。在通過(guò)晶體學(xué)進(jìn)行區(qū)分時(shí)描述了晶型1，其以空間群P21/c單斜結(jié)晶。被稱為晶型2的另一晶型以空間群P2/n單斜結(jié)晶。晶胞的晶體學(xué)數(shù)據(jù)在兩種情況下表明α和γ的測(cè)量值為90°。確定晶型1的角β為107°，而晶型2顯示出晶胞的角β接近109°。還可以清楚地彼此區(qū)別開(kāi)晶胞的棱長(zhǎng)。因此所述兩種晶型可明確地彼此區(qū)分開(kāi)，比如另外在文獻(xiàn)中對(duì)此也有所描述。

為制備和純化托拉塞米而提出了多種方法。例如可以通過(guò)用CO₂沉淀托拉塞米而形成變型(Modifikation)2，不過(guò)根據(jù)EP?212?537?B1中的描述，隨后其不可控地轉(zhuǎn)化為變型1。

為了制備藥物制劑，主要前提條件自然是能夠得到可重復(fù)的按劑量給藥，而這點(diǎn)的前提又在于，活性物質(zhì)在片與片之間不應(yīng)有所不同。由于以下情況：變型1和變型2具有不同的溶解特性曲線，尤其是當(dāng)加入水中時(shí)活性物質(zhì)的溶解速度明顯不同，因而這對(duì)各晶型的分離或純態(tài)制備特別重要。為此目的，EP?212537?B1中提出，將在懸浮液中存在的變型2的托拉塞米轉(zhuǎn)化為變型1。不過(guò)，所提出方法的前提是，為懸浮液提供較長(zhǎng)時(shí)間升高的溫度，因此形成不希望的分解產(chǎn)物和其它雜質(zhì)的危險(xiǎn)增加了。為了完整起見(jiàn)需說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)晶型1或2和變型1或2不必是同義詞，如在Rollinger，JudithMaria等人，″Crystal?formsof?torasemide：new?insights″Europ.J.of?Phrmaceutics?andBiopharmaceutics?53(2002)第75-85頁(yè)中所詳細(xì)闡述的那樣。

由該文獻(xiàn)還充分獲知，托塞米在水中甚至在甲醇中或在乙醇中是可溶的。由于該原因，迄今已知的方法原則上處理懸浮液，并且很明顯，在這樣的懸浮液中，并不能沒(méi)有困難地準(zhǔn)確區(qū)分開(kāi)各個(gè)不溶性的部分。

為了以純態(tài)制備晶型2的托塞米晶體，Rol1inger，Judith?Maria等人，″Crystal?forms?of?torasemide：new?insights″Europ.J.of?Phrmaceuticsand?Biopharmaceutics?53(2002)第75-85頁(yè)中已經(jīng)提出，將托塞米在加熱下溶于乙醇-水混合物中，接下來(lái)冷卻，并在分離晶體后進(jìn)行干燥。那么，當(dāng)托塞米進(jìn)入溶液中時(shí)，所有那些不相應(yīng)于在乙醇-水混合物中溶解的托塞米并且在該混合物中不溶解的物質(zhì)都能夠作為固體得到分離，為此進(jìn)行簡(jiǎn)單過(guò)濾就足夠了。這尤其適合于溶解度低得多的晶型1，該晶型在制備具有較高純度的晶型2時(shí)可以在結(jié)晶之前就被分離出去，因此，在純的晶型2結(jié)晶時(shí)，在溶液中沒(méi)有保留晶型1的晶種。任選已經(jīng)形成的分解產(chǎn)物也可以在晶型2結(jié)晶之前通過(guò)簡(jiǎn)單過(guò)濾而得以除去，在此，這一重要認(rèn)識(shí)基于，確定組成的乙醇-水混合物能夠極大規(guī)模地溶解托塞米并與雜質(zhì)分離。

在這樣的方法中，將托塞米在加熱下溶于乙醇-水混合物中，接下來(lái)冷卻，并在分離晶體后進(jìn)行干燥，從這種方法出發(fā)，本發(fā)明的目的在于，提供一種方法，采用該方法能夠在特別溫和的條件下以高純度制備晶型1的托塞米，其中避免了雜質(zhì)，例如在較長(zhǎng)時(shí)間熱負(fù)荷情況下形成的氨基甲酸酯或分解產(chǎn)物。