[發明專利]灌注的三維細胞/組織疾病模型

有效

• 申請號: 200580024328.6
• 申請日: 2005-05-19
• 公開（公告）號: CN101061213A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發明（設計）人: 卡雷爾·多曼斯基;琳達·G·格里菲思;史蒂文·R·坦嫩鮑姆;艾倫·韋爾斯
• 申請（專利權）人: 麻省理工學院;高等教育聯邦體系所屬匹茲堡大學
• 主分類號: C12M1/34
• 分類號: C12M1/34;C12M1/12;C12M1/22
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 李濤;鐘強

相關申請的交叉引用

本申請要求享有2004年5月19日在美國專利與商標局提交的美 國臨時申請序列號60/572,583的優先權。

關于聯邦資助的研究或開發的聲明

由于國家科學基金ERC-8803014和向MIT的Douglas?A. Lauffenberger(P.I)對國家衛生研究所的撥款(3R01CA088865-02S1)， 美國政府具有本發明的一些(certain)權利。關于后者的撥款補充， Alan?Wells為該工作的University?of?Pittsburgh部分擔任現場PI，并且 Linda?Griffith為研究者(investigator)。

技術領域

本發明涉及“多井板”格式的灌注生物反應器陣列，其中陣列的 每個生物反應器由利用細胞種植的微尺度基質組成，其形成微組織、 多重組織和/或細胞集合，以及用于在高處理量化驗中來使用所述陣列 的方法，該高處理量化驗例如用于確定生物和/或化學試劑對微尺度組 織陣列的影響、用于研究組織-組織相互作用、或者用于檢測生物和/ 或化學試劑的存在的化驗。

背景技術

組織工程已作為這樣的科學領域顯現，其具有為了整形外科和移 植的目的通過產生解剖組織和器官而輔助人類治療的潛力。它結合了 材料科學、細胞與分子生物學以及醫學的科學領域以獲得新的裝置， 用于體內組織和結構的替換、修復和重建。最近十年來已提出了許多 方法。一種方法是將組織特異性細胞與開放的多孔聚合物支架相結合， 其然后能夠被植入。大量的細胞能夠被添加到細胞培養物中的聚合物 裝置并通過擴散維持。在移植之后，發生脈管向內生長，細胞重建， 并且隨著聚合物通過水解作用降解而形成新的穩定組織。

已描述了若干方法，其用于制造用于細胞的體外或體內生長的組 織再生裝置。已描述了聚合物裝置，其用于替換器官功能或提供支撐 結構。這樣的方法已通過以下報導：Vacanti等人，Arch.Surg.123： 545-49(1988)；Yannas等人的美國專利No.4,060,081；Bell的美國專利 No.4,485,097；以及Schmidt等人的美國專利No.4,520,821。通常，通 過選擇并修改用于植入的現有聚合物纖維成分，并且利用細胞種植， 能夠實施Vacanti等人和Schmidt等人使用的方法，而Yannas和Bell 的方法則產生了非常特殊的修改后的膠原海綿狀結構。

組織再生裝置必須是多孔的，具有互連的微孔以允許細胞和組織 滲透，如果所述裝置具有任何顯著厚度的話。諸如微孔尺寸、形狀和 彎曲度之類的因素全都能夠影響組織向內生長，但是難以使用標準處 理技術來控制。Cima&Cima的美國專利No.5,518,680描述了固體自由 成型(solid?free?form)制造技術的使用，尤其是聚合物粉末的三維印刷， 以形成基質，其能夠用游離的細胞種植，并且移植以形成新的結構。 從生物相容的合成或天然聚合物、無機材料、或無機材料與聚合物的 合成物構造特定結構的固體自由成型方法的優點是顯而易見的，其中， 最后所得到的結構具有定義的微孔尺寸、形狀和取向，尤其是在相同 的裝置之內具有不同的微孔尺寸和取向，同時在裝置之內不同的特定 位置處具有多于一個的表面化學或紋理。然而，該裝置仍然具有主要 的限制：用于形成維持植入細胞的血管的新組織的向內生長，必須在 相對于基質之內增加的細胞密度的恰當時機處發生，以維持植入的細 胞，并且其他組織必須不得封閉或滲透基質以阻塞或另外地損傷植入 的細胞。

Massachusetts?Institute?of?Technology和Childrens’Medical?Center Corporation的PCT/US96/09344描述了使用固體自由成型制造(SFF) 方法以制造用于允許組織再生并且用于種植和植入細胞以形成器官和 結構部件的裝置，其能夠另外提供生物活性試劑的控制釋放，其中基 質特征在于內腔網絡在功能上等效于利用植入細胞形成的組織的自然 發生的脈管系統，并且其能夠在植入時內襯內皮細胞并耦合到血管或 其他管，以形成遍布基質的脈管或韌性網絡。