[發明專利]用于遞送肽YY和PYY激動劑的組合物

無效

• 申請號: 200580023468.1
• 申請日: 2005-07-12
• 公開（公告）號: CN101443028A
• 公開（公告）日: 2009-05-27
• 發明（設計）人: S·丁;H·王;M·I·戈梅茲-奧雷蘭納
• 申請（專利權）人: 愛密斯菲爾科技公司
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00;A61K51/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;賈士聰

本申請要求了于2004年7月12日提交的美國臨時專利申請No. 60/587,751的優先權并將其引入本文作為參考，并且將于2004年5月14日提 交的美國專利申請No.10/846,954、于2003年5月14日提交的美國臨時專利 申請No.60/470,905、于2003年5月15日提交的美國臨時專利申請No. 60/471,114、于2003年9月25日提交的美國臨時專利申請No.60/506,702和于 2004年1月14日提交的美國臨時專利申請No.60/536,697引入本文作為參 考。

發明領域

本發明涉及用于將肽YY(PYY)和PYY激動劑遞送至靶點的組合物。這 些組合物包含非常適于與施用于動物的PYY和PYY激動劑形成非共價混 合物的化合物。本發明還公開了制備、施用和治療的方法。

發明背景

目前的減肥藥療效有限，且具有多種副作用。Crowley，V.E.，Yeo，G.S. &?O’Rahilly，S.，Nat.Rev.Drug?Discov?1，276-86(2002)。隨著肥胖在全世界 范圍內發生比例的逐步增加，在該領域中迫切需要開發適當的治療劑。近 年來，已經出現了作為可能減肥藥的與調節食欲、體能消耗和脂肪量蓄積 有關的激素和神經肽。McMinn，J.E.，Baskin，D.G.&?Schwartz，M.W.， Obes?Rev?1：37-46(2000)，Drazen，D.L.&?Woods，S.C.，Curr?Opin?Clin Nutr?Metab?Care?6：621-629(2003)。然而，目前這些肽需要進行胃腸外施用。 每日注射以控制肥胖的前景不很樂觀，并可能限制這些藥物的使用。

一種這類肽，PYY，餐后由胃腸道末端的內分泌細胞分泌，并且作用 于下丘腦飽感信號傳導。Batterham，R.L.等人，Nature?418：650-654(2002)。 最近的研究已經表明禁食和餐后PYY水平在肥胖個體中較低，這可以解釋 他們食欲高和食物消耗多的原因。當靜脈內施用時，其在瘦弱和肥胖個體 中均抑制食欲和食物攝入。Batterham，R.L.等人，NEngl?J?Med?349： 941-948(2003)。來自胰腺肽(PP)家族的其它肽如肽YY片段(例如 PYY[3-36])和PYY激動劑(包括不屬于PP家族的那些)也抑制食欲。然而， 由于在胃腸道中吸收少且降解快，其口服活性非常小。

PYY癌、惡病質和營養不良：PYY也由各種癌細胞分泌：肺、卵巢、 前列腺、乳腺和巴雷特(Barrett’s)腺癌，并且能夠作為治療這些其它惡性病 的標記物或靶點。治療方式可針對PYY對細胞凋亡和/或血管內皮生長因子 的作用。

PYY已經在多種類癌瘤中被鑒別，PYY表達降低可能與結腸腺癌的發 生和進展有關。用PYY治療可降低胰腺和乳腺腫瘤的生長，其最可能是通 過降低細胞內cAMP而發揮該作用的。此外，PYY在巴雷特癌細胞中具有 抗增殖和促細胞凋亡的作用。無論它們的激素受體狀態如何，組合的PYY 和維生素E對乳腺癌細胞系具有明顯的抗增殖相加作用。另外，PYY和維 生素E對激素-難治性前列腺和胰腺癌細胞具有生長抑制作用。已經證明維 生素E的生物學活性形式、即α-生育酚琥珀酸酯(ATS)可體外誘導激素-難治 性前列腺癌的細胞凋亡并體內抑制細胞生長。

總體而言，證據表明了PYY作為用于治療或減輕多種癌癥的治療劑的 潛在作用。

在癌癥患者中，PYY也可以改善由醫源性原因所導致的營養不良或與 晚期疾病有關的惡病質。PYY在癌癥的多個方面(從調節細胞生長到可能的 治療應用)發揮重要作用。

PYY和急性胰腺炎：急性胰腺炎(AP)是一種以炎癥為特征的疾病。在 TNF-α-誘導的AP中，PYY抑制NF-k易位至腺泡細胞核。用PYY進行的轉 錄因子的靶向抑制可能在減輕胰腺炎的進展中具有治療潛能。