[發明專利]制備二異丙基（（1－（羥甲基）－環丙基）氧）甲基膦酸脂的方法

有效

• 申請號: 200580022176.6
• 申請日: 2005-06-27
• 公開（公告）號: CN101061128A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發明（設計）人: 尹爽均;南槿惠;李相厚;鄭元教;崔喆;李起坤
• 申請（專利權）人: 株式會社LG生命科學
• 主分類號: C07F9/54
• 分類號: C07F9/54
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 張敏

技術領域

本發明涉及一種制備下式(2)的化合物的新方法，

其是合成下式(1)的抗病毒(尤其是抗乙型肝炎病毒)核苷類似物的關鍵中間體。

本發明還涉及新的中間體，以及從根據本發明制備的式(2)化合物(以下為化合物(2))制備式(1)化合物(以下為化合物(1))的方法。

背景技術

化合物(1)是一種抗乙型肝炎治療劑(韓國專利申請No.2002-0003051，WO?02/057288)，并且化合物(2)與下式(3)的化合物一起可以作為制備化合物(1)的重要反應物，

其中X表示氟、氯、溴或碘。

眾所周知嘌呤衍生物如化合物(1)具有抗癌和抗病毒活性，十種(10)或更多此類衍生物包括AZT、3TC、ACV等已經在商業上應用了。

化合物(2)作為制備化合物(1)的重要中間體已經根據如下所示的反應流程1的方法制備得到，

反應流程1

上面流程1的方法使用下式(4)乙醇酸乙酯作為起始原料。

在流程1的方法中，式(4)的乙醇酸乙酯與叔丁基(二苯基)甲硅烷基氯結合生成式(5)化合物，其與乙基溴化鎂和四異丙氧基化鈦根據現有技術(Syn.Lett，07，1053-1054，1999)中的已知方法合成式(6)的環丙醇化合物，然后從庚烷中得到其固體形式。將得到的式(6)化合物溶解在二甲基甲酰胺中并與叔丁醇鋰和溴甲基膦酸二異丙基酯反應生成式(7)化合物。式(7)化合物與氟化銨在甲醇中回流生成化合物(2)。

然而，在上面的方法中，由于在合成式(7)化合物的步驟中所用的溴甲基膦酸二異丙基酯保留在反應溶液中，會給化合物(2)中引入雜質，并且總是在最終得到的化合物(2)中含有7～15％的量。此外，式(6)化合物對叔丁醇鋰在合成式(7)化合物的步驟中的不穩定性會導致收率不定以及操作困難。

因此，本領域技術人員希望能夠提高化合物(2)的純度以及在合成式(7)化合物的過程中改進式(6)化合物的穩定性。

發明內容

本發明者們對改進制備化合物(2)的方法進行了廣泛的研究，結果發現在以前工藝中所提到的上述問題可以通過使用三苯甲基氯代替叔丁基(二苯基)甲硅烷基氯作為反應物來克服，從而獲得高純度的化合物(2)。發明者還發現通過使用這種方法獲得的高純度的化合物(2)能以高收率得到化合物(1)，由此完成了本發明。

因此，本發明的一個目的是提供一種制備化合物(2)的新方法。

本發明的另一個目的是提供在制備化合物(2)的過程中得到的新的中間體。

本發明的再一個目的是提供一種使用根據本發明的方法得到的化合物(2)制備作為抗病毒劑的式(1)核苷類似物的方法。

本發明提供一種制備化合物(2)的方法，包括以下步驟：使式(4)化合物與三苯甲基氯反應制備下式(8)的三苯甲基氧乙酸乙酯，

使式(8)化合物與乙基鹵化鎂反應制備下式(9)的1-三苯甲基氧甲基-環丙醇，

式(9)的1-三苯甲基氧甲基-環丙醇與溴甲基膦酸二異丙基酯在溶劑中、在堿的存在下結合，制備固體形式的下式(10)的(1-三苯甲基氧甲基-環丙氧甲基)-膦酸二異丙酯，

將式(10)化合物的三苯甲基基團轉化為羥基。

在實施本發明的方法時，N-甲基吡咯烷酮(NMP)更優選作為式(9)的環丙氧基與膦酸酯基團結合步驟中的溶劑，從而得到產量和純度均更好的式(2)化合物。

本發明的方法可如下述反應流程2所示。

反應流程2：

其中X表示氟、氯、溴或碘。

每種反應物的優選用量和反應條件包括反應溫度和純化方法將會在下面進行詳細說明。

首先，在本說明書中所用到的縮寫定義如下：

Tr：三苯甲基

Et：乙基

EDC：1，2-二氯乙烷

THF：四氫呋喃

EA：乙酸乙酯

i?Pr：異丙基

LTB：叔丁醇鋰

NMP：N-甲基吡咯烷酮

DBMP：溴甲基膦酸二異丙基酯

MTBE：甲基叔丁基醚

TFA：三氟乙酸

MDC：二氯甲烷

AN：乙腈

Min：分鐘