[發明專利]多聯疫苗透皮釋放的裝置和方法

無效

• 申請號: 200580019187.9
• 申請日: 2005-03-18
• 公開（公告）號: CN101120101A
• 公開（公告）日: 2008-02-06
• 發明（設計）人: J·C·特勞特曼;P·E·達多納;M·J·N·科爾米爾
• 申請（專利權）人: 阿爾扎公司
• 主分類號: C12Q1/70
• 分類號: C12Q1/70;A61K39/02;A61K39/12;A61M31/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;梁謀

相關申請的交叉參考

本申請要求2004年4月13日遞交的美國臨時申請No.60/561953 的權益。

發明領域

本發明總體涉及透皮藥物釋放系統和方法。更特別是，本發明涉 及多聯疫苗(multiple?vaccines)的透皮釋放裝置、方法和制劑。

發明背景

最通常通過口服或注射給予活性劑(或藥物)。遺憾的是，當口服 時，許多活性劑完全無效或療效大幅降低，因為它們在進入血流前沒 有被吸收或受到不利影響，因而不具有理想的活性。在另一方面，直 接將藥物注射到血流中，雖然可保證給藥期間藥物不發生變化，但卻 是困難、不方便、疼痛和不舒適的過程，它有時導致患者依從性差。

因此，原則上，透皮釋藥提供無需通過皮下注射或靜脈輸注給予 活性劑的方法。本文中使用的通用術語“透皮”是指使活性劑(例如治療 劑例如藥物，或免疫活性劑例如疫苗)穿過皮膚釋放至局部組織或全身 循環系統，基本上不需要切割或刺穿皮膚，例如用手術刀切割或用皮 下針刺入皮膚。透皮藥物釋放包括通過被動擴散的釋放，和基于例如 電(例如離子電滲療法)和超聲(例如超聲導入法)的外界能源的釋放。

被動透皮藥物釋放系統更常見，通常包括含有高濃度活性藥物的 藥物儲庫。該儲庫適合與皮膚接觸，從而使藥物能通過皮膚擴散，并 進入患者的身體組織或血流。

正如本領域眾所周知的那樣，透皮藥物通量取決于皮膚條件、藥 物分子的大小和物理/化學性質以及通過皮膚的濃度梯度。由于許多藥 物對皮膚滲透性低，透皮釋藥的應用受到限制。該低滲透性主要歸因 于角質層即最外皮膚層，它由脂雙層包圍的平坦、充滿角蛋白纖維的 死細胞(即角質細胞)組成。脂雙層的高度條理結構給角質層提供相對 不滲透的特性。

正如本領域眾所周知的那樣，皮膚不僅是保護身體免受外界危害 的物質屏障，也是免疫系統的組成部分。皮膚的免疫功能來自具有先 天和后天免疫功能的活表皮和真皮的居留細胞和體液成分的集合，該 集合統稱皮膚免疫系統。

皮膚免疫系統的最重要成分之一為朗格罕氏細胞(LC)，它是在活 表皮中發現的特異性抗原呈遞細胞。由于其樹突在周圍細胞之間的廣 泛分支，LC在活表皮中形成半連續的網絡。LC的正常功能為探測、 捕獲和呈遞抗原，以引起對侵入病原體的免疫反應。LC通過使表皮抗 原內在化、傳輸到局部皮膚引流淋巴結并將處理過的抗原呈遞到T細 胞發揮其功能。

皮膚免疫系統的有效性對靶向皮膚的接種策略成功和安全負 責。用減弱的活天花疫苗通過皮膚劃痕接種，已成功地使致命的天花 疾病在全球根除。真皮內注射1/5-1/10標準IM劑量的各種疫苗在誘導 許多疫苗的免疫反應中是有效的，而低劑量狂犬病疫苗已獲得真皮內 應用的商業許可。

然而，根據物理化學的觀點，許多疫苗制劑不相容是熟知的。為 了給予這些疫苗，它們必須在注射時或經皮下注射釋放時混合。

作為替代，透皮釋藥提供無需通過皮下注射、靜脈輸注或口服給 予生物活性劑、特別是疫苗的方法。透皮釋放在這些領域均提供改善。 與口服釋藥相比，透皮釋藥避免了消化道的苛刻環境，繞過胃腸藥物 代謝，減少首過效應，并避免由消化酶和肝酶導致的可能失活。透皮 給藥期間，疫苗不經過消化道。然而，在許多情況，許多生物活性劑 經傳統被動透皮途徑的釋放速率或通量太有限，以至于免疫無效。

促進被動透皮擴散藥物通量的一個常見方法涉及用皮膚滲透促 進劑預處理皮膚或與該試劑共釋放。當施用至藥物經其釋放的體表面 時，滲透促進劑促進通過藥物的通量。但是，這些方法促進蛋白透皮 通量的效果有限，至少對于較大的蛋白而言，因其大小是這樣。

還開發出許多技術和系統，它們機械刺入或破壞最外面皮膚層， 從而開辟出進入皮膚的通路，以便促進透皮釋放的藥物量。早期的接 種裝置，稱為劃痕器，通常包括許多用于皮膚以擦傷皮膚或在應用部 位制備小切口的齒或針。例如美國專利號5,487,726中公開的疫苗在皮 膚上局部使用，或如美國專利號4,453,926、4,109,655和3,136,314公 開的疫苗以潤濕液體應用于劃痕器的齒上。

已建議劃痕器用于皮內疫苗釋放，部分是因為僅需要非常少量的 疫苗釋放至皮膚，即可有效使患者免疫。此外，釋放的疫苗量不是特 別關鍵，因為過量也獲得滿意的免疫。