[發明專利]糖包衣及其方法

無效

• 申請號: 200580018576.X
• 申請日: 2005-06-07
• 公開（公告）號: CN101267809A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: J·C·克拉克;J·J·米切盧西;D·M·舍爾曼
• 申請（專利權）人: 惠氏公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/20;A61K31/565;A61P5/30;A61P5/34
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 鄒鋒;梁謀

技術領域

本發明總地涉及藥物制劑領域，更具體地，本發明涉及適用于對 固體制劑如片劑、丸劑、粒劑(granules)和顆粒(grains)進行包衣 的含糖組合物。提供了使用這種包衣的方法，以及用該組合物包衣的 固體劑型。

背景技術

已經使用各式各樣的材料和方法對固體藥物劑型特別是片劑進行 包衣。這樣做的理由包括美觀性以及實用性。例如，片劑的包衣可以 掩蓋令人不愉快的味道或臭味，可以增加患者的易攝取性以及可用于 改善劑型的最終外觀。類似地，包衣可以保護產品免受空氣、濕氣和 光的影響，可以改善產品識別并且可以促進在生產過程中的包裝和添 裝生產線中的操作。

一般地，藥物劑型可以進行糖包衣或薄膜包衣。常規的糖包衣組 合物已經制備為糖(最通常是蔗糖)的水溶液(糖漿)，并且據說通 過形成糖晶體的致密的屏障形式的結構獲得了具有優異的氣密性和光 滑表面的片劑。可引入到糖包衣片中的附加劑包括滑石(用作糖包衣 分散劑)、沉淀碳酸鈣(用作糖包衣懸浮劑)、明膠、阿拉伯樹膠和 支鏈淀粉(pullulan)(用作糖包衣粘合劑)和巴西棕櫚蠟(經常用作 糖包衣光澤劑)。

令人遺憾地是，糖包衣是多步驟和冗長的過程，并且高度依賴于 熟練人力的使用，典型的糖包衣過程可以分成六個主要步驟：(1)密 封；(2)包底衣；(3)弄平滑；(4)包有色包衣；(5)打光；和 (6)印刷。在熟練工人的手中，包有糖包衣的產品外觀美觀，但是圍 繞該方法和最終產品存在某些問題。例如，糖包衣過程要求片劑保持 不斷地滾動，因此產生難題，如這些單元不足以承受所遭受的壓力而 破碎。同時，顏色不均、包衣粗糙或過度柔軟和/或類似大理石紋理可 帶來其它待解決的問題。

為了克服這些難題中的一些，在20世紀50年代將薄膜包衣引入 到制藥工業中。薄膜包衣包括通常通過噴涂技術對底物淀積薄的、均 勻的、通常是聚合物的膜。薄膜包衣法的優點包括最終劑型的重量增 加最小、處理時間縮短和抗頂裂(chipping)能力改善。

還已經使用薄膜包衣來改變核心片劑的組分的釋放，如例如經由 腸溶衣，在腸溶衣中在包衣中使用的聚合物基本上不受胃pH的影響， 但是可溶于腸的高pH下。薄膜包衣的另一個應用在于延長釋放 (extended-release)包衣的制劑，延長釋放包衣幫助消除對多次劑量 給藥特定治療劑的需要。已知各種類型的延長釋放手段。一個這種手 段是擴散包衣(diffusion?coating)，其包括在可溶性底物核心上使用 水可滲透但是不溶于水的多孔膜淀積包衣(通常從有機溶劑淀積)。 治療劑的釋放曲線可以通過在膜內引入水溶性物質而改變。這些物質 被胃腸液溶解，從而在膜內產生孔。這些孔允許胃腸液穿過膜并溶解 片劑核心內的治療劑。可通過擴散膜的厚度和組成來控制擴散速率。 為了該體系適當地發揮功能，擴散包衣制劑的組分將表現出良好的機 械強度和撓性。然而，令人遺憾地是，這種包衣制劑，當淀積到通常 缺乏必需的機械強度和撓性的底物上時，會導致淀積的膜在胃腸道中 溶解期間破裂。這又使得突然釋放含治療劑的底物的全部內含物，這 被稱為“藥物突釋(dose?dumping)”現象。對于與常規制劑相比在其 中發現給出更高量的治療劑的延長釋放劑型，這種情況無疑是不希望 的。

另外，盡管薄膜包衣提供了優點，但是薄膜包衣過程存在某些難 題，包括如果片劑包衣的強度不夠則有分層傾向，不能隱藏片劑核心 內的瑕疵、麻點等。諷刺地是，在薄膜包衣中使用有機溶劑，這是許 多方法的優勢，但是也帶來一些主要缺點。由于有機溶劑的揮發性， 在薄膜包衣過程中使用有機溶劑可以導致可燃性危險以及對環境影響 的擔心和對操作者的潛在毒性。有機溶劑還增加了全過程的成本，因 為溶劑本身的成本或在減少其任何潛在危險方面所發生的成本。

另外，薄膜包衣可能不適于含有特別吸濕的核心(該核心在加工 或儲存期間易于膨脹)的片劑。例如，具有水凝膠核心的薄膜包衣片 劑在片劑核心內含有較高百分比的水溶性纖維素材料，具有碎裂趨 勢。具有破裂包衣的片劑從美觀性和功能性角度考慮都是不被接受 的；外觀美觀、易攝取性和掩蓋臭味的能力減少，片劑核心內的活性 成分可能暴露于對產品穩定性有害的環境條件下。