[發明專利]鹽酸13－己基小檗堿在制備治療幽門螺桿菌相關的胃炎或消化性潰瘍的藥物中的應用

有效

• 申請號: 200510094087.4
• 申請日: 2005-08-29
• 公開（公告）號: CN100434073C
• 公開（公告）日: 2008-11-19
• 發明（設計）人: 鄭家潤;張崇璞;李耐三;李新宇;唐美育;高紀偉;徐蘭芳
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院皮膚病研究所
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K9/20;A61K9/48;A61P1/12;A61P31/04
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司
• 代理人: 王荷英

技術領域

本發明是關于化合物鹽酸13-己基小檗堿(下簡稱HB-13)制備治療與幽門螺桿菌(Hp)相關的胃炎或消化性潰瘍的藥物應用。

背景技術

現代病因學認為，Hp感染是慢性胃炎和消化性潰瘍的主要病因。人的胃粘膜是Hp的自然定植部位，主要粘附在粘液層。因此，胃炎、胃和十二指腸消化性潰瘍的治療方案中，采用抗Hp的藥物是重要和關鍵的措施。

除了抗Hp感染藥物外，目前治療胃炎和消化性潰瘍的主要藥物還包括制酸和抗酸分泌藥、胃粘膜保護藥、促進胃動力藥等。其中抗Hp藥物多數對Hp的清除率高，但根除率低，聯合方法可提高根除率，但不良反應率和程度亦增高。有些抗Hp藥物在治療過程中Hp可對其產生抗藥性，亦可對某些抗Hp藥物產生交差抗藥性。Hp定居在胃上皮細胞表面和胃粘液層間，主要在胃內發揮作用的藥物必須考慮能否穿過粘液層在局部達到有效殺菌濃度及制劑應具備抗胃排空的能力以維持較高的局部濃度和較長的作用時間的特點。Hp抗藥物的理化性質和穩定性必須符合胃內低pH環境的要求。

胃炎和消化性潰瘍的病理生理改變還包括一系列致炎細胞因子和炎癥介質IL-1、TNF-α、IL-2、IFN-γ、IL-8、iNOs、ICAM-1、PLA₂、PGE₂的高表達，促進胃和十二指腸粘膜炎癥。

通常的治療方案為各類抗潰瘍藥的二聯或三聯療法，以Hp根除率和病人依從性為指標，改善藥物療效的主要努力是尋找療效好、不良反應少的抗菌藥物，與其它抗潰瘍藥物來執行聯合療法。

眾所周知，鹽酸小檗堿(下稱Bo)是從黃連等植物中提取的黃連總生物堿中分離出的一種單體，Bo有抗痢疾菌及抗傷寒桿菌、肺炎球菌、金葡萄球菌的活性，已被用于主治胃腸炎、菌痢、傷寒等疾病。也有報導其口服給藥有較弱的抗大鼠炎癥模型作用，但未見實用性報告。

鹽酸13-己基小檗堿(簡稱HB-13)是由母體化合物鹽酸小檗堿(下簡稱Bo)分子中第13位-H被己基-C₆H₁₃取代而得的衍生物，分子式C₂₆H₃₁NO₄·HCl，分子量457.98，具有如下化學結構式：

化合物HB-13采用Bo在水介質中與硼氫化鈉稀堿液反應得二氫小檗堿，再用正己醛與二氫小檗堿在醋酸乙醇液中反應生成粗品HB-13，然后進一步精制而得。

Bo的衍生物HB-13目前尚未開發成為藥品，亦未見其具有抗Hp及抗厭氧菌方面的活性報道。

此外，已有報告黃連(含7％小檗堿及3％黃連堿)有抗消化性潰瘍功效。亦有報告以Bo替代抗Hp藥物與其它抗潰瘍藥聯合服用的臨床應用，對改善消化性潰瘍的細菌、病理和臨床癥狀有較好的效果。其作用機理可能與抗Hp和抗炎、參與炎癥細胞因子調節有關，但尚無實驗研究報告。在黃連抗消化性潰瘍的研究報告中，亦提到其機制可能還涉及黃連有良好的胃粘膜動力學(吸附、分布等)特點，并可能對改善胃粘膜血流、抑制質子泵及胃酸分泌等方面有積極的影響。上述背景資料需要進一步用實驗確證實。

發明內容

本發明的目的是提供一種化合物HB-13制備治療與Hp相關的胃炎和消化性胃潰瘍的藥物應用。

本發明依據HB-13的原代化合物Bo及其原生藥材黃連的化學、藥理及臨床與治療消化性潰瘍有關的文獻資料，對化合物HB-13及Bo作了相關的實驗室研究。

研究證明，用固體微需氧培養法試驗測得HB-13抗Hp作用的MIC為2μg/ml，而Bo抗Hp的MIC為64μg/ml。用大鼠及小鼠口服及靜脈給藥測定HB-13的生物利用度證實本化合物口服后生物利用度不高，主要分布于胃腸道，系統吸收較少，這有利于減少系統不良反應。HB-13的理化性質研究已證實其結構在酸性環境下穩定，能穩定地在局部胃粘膜發揮抗Hp作用。

另一組研究表明，在體外用大鼠腹腔巨噬細胞、大鼠脾細胞、人外周血單個核細胞分別在相關誘導劑作用下檢測HB-13對上述細胞對炎癥相關細胞因子和炎癥介質的影響，發現HB-13在5～20μg/ml濃度范圍內有抗IL-1、IL-8、IFN-γ及TNF-α等炎癥細胞因子和介質活性；因此HB-13有較Bo更強的抗消化性潰瘍相關作用，其治療價值更大和更明確。