[發明專利]一種包埋抗癌藥物的微膠囊的制備方法

無效

• 申請號: 200510061354.8
• 申請日: 2005-11-01
• 公開（公告）號: CN100348179C
• 公開（公告）日: 2007-11-14
• 發明（設計）人: 高長有;趙慶賀;張雙;沈家驄
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 韓介梅

技術領域

本發明涉及一種制備層-層組裝微膠囊及用該微膠囊包埋抗癌藥物的方法，尤其是一種具有良好水分散性、儲存穩定性和緩釋性能的微膠囊及其制備技術。

技術背景

在臨床實踐中，治療腫瘤的一個常規方法是化療，即用化學藥物進行腫瘤的治療。柔紅霉素和阿霉素能嵌入DNA雙螺旋中與DNA結合，使其模板發生改變，抑制DNA和RNA聚合酶，阻止DNA和RNA的合成，為細胞周期非特異性藥物。臨床用于急、慢性白血病，惡性淋巴瘤、胃癌、肝癌等，為廣譜抗癌藥物。然而，這兩種藥物毒性較大，除了能夠殺死癌細胞之外，對正常細胞也有強烈的殺傷作用。因此，給藥時有必要采取一定措施使血藥濃度低于一定水平，并常常采用藥物的緩釋技術來實現。

通常用于藥物緩釋的微囊和微球制劑由乳液方法加以制備。由于有機溶劑和乳化劑的使用，不僅可能造成環境污染，而且不能保證完全除去制劑中對人體有害的有機溶劑和乳化劑。另外，乳液法制備的微囊或微球的通透性以及緩釋性能通常難以在微觀尺度上加以調控。因此，找到一種具備環境友好、緩釋性能可精確調控，并具有良好綜合性能的藥物載體，是極具挑戰性的工作。

采用層一層自組裝方法制備的微膠囊，其制備過程在水中進行，可避免對環境的污染。微膠囊尺寸由模板精確控制，而其壁厚可控制在納米尺度內，通過調整囊壁厚度，即可精確調控微膠囊的滲透性以及緩釋性能。

發明內容

本發明的目的是提供一種包埋抗癌藥物的微膠囊的制備方法，將抗癌藥物包埋于微膠囊內，并具有良好的藥物緩釋性能，制備過程無環境污染。

本發明的包埋抗癌藥物的原理，是利用在形成膠體微粒過程中，在膠體微粒內部預先引入聚電解質微凝膠來實現抗癌藥物在微膠囊中包埋。

本發明包括以下步驟：

1)在濃度為0.001-0.1M/L的含鈣無機鹽水溶液中加入帶有負電荷的聚電解質，攪拌下加入濃度為0.001-0.1M/L的含碳酸根無機鹽水溶液，帶負電荷的聚電解質在混合物中的終濃度為1～10mg/mL，攪拌下反應1～30分鐘，離心過濾，得內部含有帶負電荷聚電解質的CaCO₃膠體微粒；

2)在0.2～0.5M/L的NaCl溶液中，將濃度為1～2mg/mL的具有正電荷的聚電解質與步驟1)的CaCO₃膠體微粒混和，離心棄上清液，再加入水使CaCO₃膠體微粒重新分散，離心棄上清液，如此用水反復洗滌，得到第一層包覆有帶正電的聚電解質的CaCO₃膠體微粒；再在0.2～0.5M/L的NaCl溶液中，將CaCO₃膠體微粒加入濃度為1～2mg/mL的具有負電荷的聚電解質，離心棄上清液，再加入水使CaCO₃膠體微粒重新分散，離心棄上清液，如此用水反復洗滌，得到第二層包覆有帶負電的聚電解質；重復以上過程，按預期的層數分別將帶有正電和負電的聚電解質層層自組裝，得到核-殼結構的膠體微粒，通過溶解或分解方法去除CaCO₃膠體微粒，得到中空微膠囊，微膠囊中含有預先包埋到微粒中的荷負電的聚電解質；

3)在4～70℃溫度下，將步驟2)所得的中空微膠囊在濃度為0.01～500mg/mL的抗癌藥物的水溶液中孵化0.5～12小時，使藥物包埋到微膠囊中，得到載藥微膠囊；，

本發明中，所說的含鈣無機鹽可以是硝酸鈣或氯化鈣，含碳酸根無機鹽可以是碳酸鈉或碳酸氫氨。所說的分解去除CaCO₃膠體微粒可以采用鹽酸分解或乙二胺四乙酸絡合。所說的抗癌藥物是柔紅霉素或阿霉素。

本發明中，所說的帶負電荷的聚電解質是聚苯乙烯磺酸鈉。所說的帶正電的聚電解質可以采用聚烯丙基胺鹽酸鹽或接枝有聚乙二醇的聚烯丙基胺鹽酸鹽。通常為提高微膠囊的生物相容性，采用接枝有聚乙二醇的聚烯丙基胺鹽酸鹽為好。

上述接枝有聚乙二醇的聚烯丙基胺鹽酸鹽通過如下步驟合成得到：

1)將1～50mg/mL對甲苯磺酰氯的吡啶溶液攪拌下加入1～100mg/mL的單甲氧基聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，室溫下反應1～12小時；

2)取1～5mmol活化的聚乙二醇攪拌加入到1～100mg/mL的聚烯丙基胺鹽酸鹽溶液中，室溫反應1～24小時；

3)將得到的反應產物透析除去小分子雜質，冷凍干燥后得終產物聚烯丙基胺接枝聚乙二醇；

通過改變聚電解質組裝的層數或者改變聚電解質溶液中NaCl的濃度，可在納米尺度精確調控微膠囊的囊壁微結構和厚度，從而達到控制藥物釋放的速度。

本發明的優點在于：