[發明專利]一種高純度胺基糖藥物雜質的制備方法

有效

• 申請號: 202011493934.5
• 申請日: 2020-12-16
• 公開（公告）號: CN113105344B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 石榮國;陳敏;郭玉姍;李嚴;季曉銘
• 申請（專利權）人: 上海天偉生物制藥有限公司
• 主分類號: C07C213/08
• 分類號: C07C213/08;C07C213/10;C07C215/44;C07C249/02;C07C251/08
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團

本發明公開了一種高純度胺基糖藥物雜質的制備方法，所述胺基糖藥物雜質具有式(I)所示結構:本發明使用弱酸催化井崗霉醇胺(Valiolamine)與1,3?二羥基丙酮反應制備胺基糖藥物雜質，其反應產物中HPLC純度大于15％。該方法收率高，對環境友好，適合工業化生產胺基糖藥物雜質。還公開了一種從反應液中純化胺基糖藥物雜質的方法，純化后胺基糖藥物雜質的HPLC純度最優為99％以上。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，提供一種高純度胺基糖藥物雜質的制備方法，本發明中胺基糖藥物雜質指《中國藥典》2020版中所收錄的伏格列波糖質量標準中所述的伏格列波糖雜質II。

背景技術

日本武田(Takeda)公司研制成功伏格列波糖，商品名為Basen(倍欣)。伏格列波糖被廣泛用于I、II型糖尿病的預防、治療和聯合用藥，它與磺酰脲類、阿卡波糖相比副作用低，市場前景廣闊。

目前工業化合成伏格列波糖基本采用半合成的方法，伏格列波糖半合成工藝由井崗霉醇胺(Valiolamine)合成伏格列波糖(US 4777294；US 4803303； USP4701559；EP0056194；J.Med.Chem.1986,29,6)，將井崗霉醇胺與1,3-二羥基丙酮按1:4的當量比，使用鹽酸為酸性催化劑進行反應，該方法會產生伏格列波糖雜質I、II。《中國藥典》2020版明確指出伏格列波糖中含有結構如式I、II、 III的三個雜質(如下式所示)，其含量按《中國藥典》2020版記載的有關物質檢測方法檢測，均要求低于0.1％。

《中國藥典》2020版所收錄的伏格列波糖的質量標準中，在有關物質檢驗項目中，要求使用結構如式I、II、III的三個雜質配制系統適應性溶液，對雜質進行定位，并確證HPLC系統狀態符合要求。因此，伏格列波糖的生產企業需要獲得結構如式I、II、III的三個雜質，以進行伏格列波糖的有關物質檢驗以及進行方法學驗證。

伏格列波糖雜質I、II為制備伏格列波糖過程中還原胺化反應的副產物，產率低，工藝難度大。

關于伏格列波糖雜質II的制備，目前僅有一例報道(CN 110511152)。該制備方法涉及多步反應，所采用的多種原輔料目前仍不是商品化物料，需要預先制備，工藝較繁瑣。且使用芐基作為羥基保護基，需要重金屬鈀催化脫除保護基，對環境不友好。另外該專利的制備產物為胺基糖藥物雜質的鹽酸鹽，不能直接用于伏格列波糖有關物質檢測，其應用受到一定的限制。

因此，目前急需提供一種高效便捷、適合工業化生產的胺基糖藥物雜質的制備方法。

發明內容

發明人對胺基糖藥物雜質的合成工藝進行廣泛而深入的研究，參照CN 110511152多步反應制備胺基糖藥物雜質，第一步采用四芐基井崗霉醇胺將 (R)-(環氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯的環氧氨解，第二步在堿性條件下將羥甲基進行芐基保護，第三步使用鹽酸將氨基保護基脫去，第四步與(2R,2S,4S,5S)-5- 羥基-2,3,4-三(芐氧基)-＝5-[(芐氧基)甲基]-環己酮進行還原胺化反應，第五步經過鈀碳催化氫化后，通入氯化氫氣體最終得到胺基糖藥物雜質鹽酸鹽。該方法采用多步反應制備，總收率為9.4％，收率低不適合工業化生產，因此需要提供一種高效的胺基糖藥物雜質制備方法。