[其他]抗抑郁藥諾米芬辛中間體硝基苯乙酮鹽酸鹽的合成

在審

• 申請號: 101986000008706
• 申請日: 1986-12-29
• 公開（公告）號: CN1003013B
• 公開（公告）日: 1989-01-04
• 發明（設計）人: 顏書理
• 申請（專利權）人: 國家醫藥管理局天津藥物研究院
• 代理公司: 天津市醫藥專利事務所
• 代理人: 魏庭榕;程毓英

本發明是一條新的，便于工業生產的抗抑郁藥諾米芬辛中間體ｗ－［Ｎ－（２－硝基芐）－甲氨基］－苯乙酮鹽酸鹽的合成方法，它是采用鄰硝基本甲醛為原料先與甲胺反應得相應的Ｓｈｉｒｒ堿，再用鉀硼氫選擇還原－ＣＨ＝Ｎ－鍵得Ｎ－（２－硝基芐）－甲胺鹽酸鹽，然后與溴和苯乙酮制得的溴代苯乙酮反應液在水中縮合而制得。本法收率高，成本低，操作簡便。

抗抑郁藥8-氨基-1，2，3，4-四氫-2-甲基-4-苯基異喹啉馬來酸鹽（諾米芬辛）中間體硝基苯乙酮鹽酸鹽的合成方法

本發明所屬技術領域為硝基苯乙酮（全稱ω-〔N-（2-硝基芐）-甲胺基〕-苯乙酮）鹽酸鹽（1）的合成。

原有報道合成方法〔（1）Brit.1，164，192;（2）KOnald：J.Pharm.Sci.50，866（1961）〕是鄰硝基溴（氯）芐與甲胺醇溶液反應得到N-（2-硝基芐）-甲胺（簡稱甲胺物（Ⅱ））及副產物第三胺（Ⅲ）。然后在無水條件下，2克分子（Ⅱ）與1克分子的溴代苯乙酮縮合得（Ⅰ）和甲胺物溴氫酸鹽（Ⅳ）。（反應方程式見后）

上述方法存有以下問題：

（1）甲胺化生成（Ⅱ）的同時生成副產物（Ⅲ），（Ⅱ）收率僅為26%，（Ⅲ）的存在使分離（Ⅱ）困難，操作復雜，并且需高真空蒸餾，得到的（Ⅱ）純度低。

（2）甲胺物與溴代苯乙酮縮合需無水操作，得到的（Ⅳ）回收應用時需處理，損失大。

（3）縮合因產（Ⅳ）需2克分子甲胺物與1克分子溴代苯乙酮作用。

（4）鄰硝基溴（氯）芐和溴代苯乙酮刺激性大，不適于大生產。

本發明目的是尋找一個新的、好的、可供大生產的合成方法。

本發明要點是采用鄰硝基苯甲醛為原料與甲胺水溶液作用得相應的席夫堿（Shiff堿）然后用鉀（鈉）硼氫選擇還原席夫堿的-CH＝N-鍵，而不還原其-NO〈`;;2`〉-，得甲胺物鹽酸鹽然后再與溴和苯乙酮在堿性水溶液中直接縮合得（1）。

反應方程如下：

本發明優點是：

（1）總收率高為63%，成本低，反應條件緩和，周期短，操作簡便，污染小，利于工業生產。

（2）反應得到的甲胺物鹽酸鹽純度高，分離容易，不需高真空蒸餾。

（3）縮合反應不需無水操作。

（4）用溴和苯乙酮反應液直接與甲胺物鹽酸鹽縮合，簡化操作又解決分離溴代苯乙酮的刺激性同＊。

實施實例如下：

（1）席夫堿的制備

將鄰硝基苯甲醛22.7克，苯90毫升加入250毫升的四口瓶中，冰冷卻在0～15℃時加入甲胺水溶液〔25-28%（W/V）〕30毫升，加畢保溫反應3小時。然后加熱升溫到35-40℃反應1-3小時。分出苯層，水層用苯提取，合并苯層，水洗，無水硫酸鈉干燥，回收苯得席夫堿粗品23.5g。

（2）甲胺物鹽酸鹽的制備

將上述席夫堿粗品，甲醇225毫升加于500毫升四口瓶中，加熱至30-55℃，分次加入鉀硼氫9.6克，加畢升溫至40-50℃反應3小時，然后回流10分鐘。減壓回收甲醇，加入5%氫氧化鈉堿化，用氯仿提取，水洗，無水硫酸鈉干燥。回收氯仿，將殘留物溶解，加入鹽酸-無水乙醇成鹽，成品重23.1克，收率76.2%，m·p180-183℃。

（3）硝基酮鹽酸鹽的制備

將苯乙酮14.5克，水15毫升，加入到250毫升的四口瓶中，稍熱攪拌，滴加溴19.8克慢慢升溫至55℃待溴色消失，冷卻至室溫以下加入100毫升甲苯，10%碳酸鈉液100毫升。在攪拌下分次加入20.5克甲胺物鹽酸鹽，加畢升溫25-35℃反應4小時，分出甲苯層，水洗，干燥，用鹽酸-乙醇酸化成鹽，得成品22.8克，收率86%，m·P·160-8℃（無水醇）