[其他]左旋１，２－二羥基－３－叔丁胺基丙烷合成方法改進

在審

• 申請號: 101986000008705
• 申請日: 1986-12-29
• 公開（公告）號: CN1003711B
• 公開（公告）日: 1989-03-29
• 發明（設計）人: 王學知;康寧;康寧
• 申請（專利權）人: 國家醫藥管理局天津藥物研究院
• 代理公司: 天津市醫藥專利事務所
• 代理人: 魏庭榕;何紅玲

本發明是在原有合成左施１，２－二羥基－３－叔丁胺基丙烷（Ｉ）路線上加以改進。在（－）步反應１，２，５，６－二異丙叉甘露醇用高碘酸鈉氧化時減少水量配比，改用碳酸氫鈉控制ｐＨ兩步收率達８０％比原來收率提高１０％上，（Ｉ）可用做合成多種β－阻斷劑的中間體。

本發明所屬技術領域為左旋1，2-二羥基-3-叔丁胺基丙烷（Ⅰ）合成方法改進。

（Ⅰ）是合成β-阻斷劑的中間體，可用于合成治療心血管藥及青光眼藥噻嗎心安，bunitrolol等。原合成方法〔1〕〔2〕分二步驟，第（1）1，2，5，6二異丙叉甘露醇（Ⅱ）在氧化劑四醋酸鉛或高碘酸鈉作用下斷裂成D-異丙叉甘油醛（Ⅲ），第（2）（Ⅲ）與叔丁胺加成反應，反應液在鈀/碳催化劑下加氫成胺，再經鹽酸水解得（Ⅰ）。反應方程式見后。

原合成方法中第（1）步反應存有問題①四醋酸鉛氧化法：生成的（Ⅲ）需真空蒸餾分離出;二步收率70%，鉛鹽毒性大，回收難，易污染，使用四氫呋喃、無水苯為溶劑易燃不安全。②高碘酸鈉法雖無以上缺點，但原報道是合成唑啉和噻唑啉衍生物的方法，按其方法（見后）操作后再進行第（2）步反應得不到（Ⅰ）。

本發明的特點是在第（1）步反應中采用高碘酸鈉為氧化劑并將反應條件改進：

①減少溶媒水的配比原來（Ⅱ）：水為1∶20，現改為1∶4。這樣可使：反應生成的碘酸鈉幾乎全部析出在第（2）步氫化時無氧化劑存在，收率可提高;氫化反應時溶劑甲醇與水比例適當;脫水時間短，保證（Ⅰ）的質量。

②采用碳酸氫鈉代替磷酸鹽控制pH7以上，生成的（Ⅲ）不分離，直接進行第（2）步反應，二步收率80%以上。

實施實例：

在3立升的三口瓶中加入水800毫升，碳酸氫鈉3克及1，2，5，6-二異丙叉甘露210克，于40℃時分次加入高碘酸鈉170克，加入甲醇300毫升，過濾去沉淀，得到的濾液（D-異丙叉甘油醛水溶液）可進行第（2）步反應得（Ⅰ）。

附：原報道高碘酸鈉氧化法操作：〔2〕

將原料1，2，5，6-二異叉甘露醇20.4克溶于400毫升的磷酸鹽緩沖液中，在pH6時，加入20.4克的高碘酸鈉，將混合物攪拌20分后即得D-異丙叉甘油醛水溶液。（然后進行下步反應得唑啉衍生物）。

附：第（2）步操作：

將得到的D-異丙叉甘油醛水溶液及720毫升叔丁胺混合攪拌1小時，冷卻至0℃，濾去生成的碘酸鈉沉淀。

將以上濾液加入到5立升三口瓶中，加入10%鈀/碳60克氫化濾液在冷卻下滴加濃鹽酸1立升，加完常壓蒸餾至氣溫100℃，加活性炭脫色，氫氧化鈉中和，冷卻，氯仿提取，干燥，蒸去溶媒，殘渣粉碎加入乙醚，過濾得（Ⅰ）188克，二步收率80%，m.p.83.5-85℃。

〔1〕weinstock：Jorg.Chem，Vol 41：3121（1976）

〔2〕George：Can J Chem.54，1260（1976）

反應方程式：