[其他]取代的雄-1,4-二烯-3,17-二酮類化合物的制法

在審

• 申請號: 101986000004664
• 申請日: 1986-07-08
• 公開（公告）號: CN86104664B
• 公開（公告）日: 1988-06-29
• 發明（設計）人: 弗朗科·布塞蒂;納塔爾·巴布吉安;保洛·洛姆巴迪;恩里科·迪·薩利
• 申請（專利權）人: 法米塔利亞·卡洛·埃巴公司
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍;穆德俊

式（Ⅰ）化合物可用于醫療用途，特別是用于與激素有關的癌的治療中。該化合物可由下述方法制得，該方法包括：ａ）將式（Ⅱ）化合物脫氫，制得Ｒ₁是氫或Ｃ₁－Ｃ₆烷基、Ｒ和Ｒ₂的定義同下的式（Ⅰ）化合物，或ｂ）使式（Ⅲ）化合物與氫鹵化劑反應，制得Ｒ₁是鹵素、Ｒ和Ｒ↓［２］的定義同下的式（Ⅰ）化合物，并且如果需要，把式（Ⅰ）化合物各異構體的混合物分離為各單一異構體。式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）中，Ｒ和Ｒ↓［２］各自獨立地代表氫或Ｃ₁－Ｃ₆烷基，Ｒ₁是氫、鹵素或Ｃ₁－Ｃ₆烷基，Ｒａ是氫或Ｃ₁－Ｃ₆烷基。

本發明是關于新的6-亞烷基雄-1，4-二烯-3，17-二酮類化合物的制法，一些基礎性漿料和臨床資料表明，雄激素的芳構化代謝物，即雌激素是與病原細胞的變化有關的激素，伴隨這種變化的是某些與激素有關的癌如乳癌、子宮癌和卵巢癌的生長。

雌激素還與良性前列腺肥大癥有關。

內生雌激素最終是由作為中間體的雄烯二酮或睪酮形成的。該反應的關鍵是甾環A的芳構化，它是由芳構化酶（aromatase）完成的。由于芳構化是一種獨特反應，也是生物合成雌激素的一連串步驟中的最后一步，所以有人設想，利用能與芳構化步驟發生相互作用的化合物對芳構化酶進行有效的抑制，也許可以控制循環雌激素的量，依賴雌激素的生殖過程以及與雌激素有關的腫瘤。

報道過的具有抑制芳構化酶作用的一些已知甾類物質的例子有：△¹-睪內酯（△¹-testololactone）（美國專利2，744，120）、4-羥基雄-4-烯-3，17-二酮及其酯（例如，見美國專利4，235，893）、10-1，2-丙二烯基）雄-4-烯-3，17-二酮（美國專利4，289，762）、10-（2-丙基）-雄-4-烯-3，17-二酮〔J.Am.Chem.Soc.，103，3221（1981）及美國專利4，322，416〕、19-硫代雄烯衍生物（歐洲專利申請100566）、雄-4，6-二烯-3，17-二酮、雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮〔英國專利申請2，100，601A〕和雄-1，4-二烯-3，7-二酮〔Cancer Res.（Supp1.）42，3227（1982）〕。

本發明的新化合物除具有有效的體外抑制芳構化酶的作用外，還有優良的體內效果，這是由于和已有技術的化合物相比，本發明化合物具有較高的代謝穩定性的緣故。

本發明提供具有如下通式（Ⅰ）的化合物：

（Ⅰ）

式中R和R₂各自獨立地代表氫或C₁-C₆烷基，R₁代表氫、鹵素或C₁-C₆烷基。

上面代表本發明化合物的通式包括了R₂為C₁-C₆烷基的式（Ⅰ）化合物的所有可能異構體，特別是Z和E異構體，它可以單一或混合形式存在。在本說明書中的各結構式中，虛線（……）表示這些取代基形成α構型，即它們處于環平面之下，而粗實線（）表示這些取代基形成β構型，即它們處于環平面之上;波紋線（～～）表示有關基團既可以形成α構型，也可以形成β構型。

C₁-C₆烷基以C₁-C₆烷基較好，具體有甲基、乙基、丙基或叔丁基，最好是甲基或乙基。從這些例子來看，很清楚，烷基基團既可以是支鏈的，也可以是直鏈的。

鹵原子的例子有：氯原子、氟原子、溴原子、氯或氟原子較好，氟原子更好。

本發明較好的化合物是這樣一些式（Ⅰ）化合物，其中：

R為氫或C₁-C₄烷基;