[其他]新型的鉑絡(luò)合物的制備

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 101985000007559
• 申請日: 1985-10-15
• 公開（公告）號(hào): CN1005337B
• 公開（公告）日: 1989-10-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 本多成光;森川一實(shí);遠(yuǎn)藤弘一
• 申請（專利權(quán)）人: 中外制藥株式會(huì)社
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 羅英銘;陳季壯

制備式（１）表示新型的鉑絡(luò)合物的方法。這里Ａ是含有１－３個(gè)碳原子的烷撐；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃和Ｒ₄相同或不同、是氫或是含有１－４個(gè)碳原子的烷基；Ｘ和Ｙ各自是鹵素原子，或相結(jié)合形成ｌ、ｍ和ｎ相互無關(guān)，是零或１而且當(dāng)ｎ為０時(shí)，Ｘ和Ｙ不能同時(shí)為鹵原子并且公開了制備這種絡(luò)合物的過程。這些鉑絡(luò)合物有高抗腫瘤活性而且低毒，易溶于水。因此作為抗癌藥物，它們是非常有用的。

這項(xiàng)發(fā)明涉及一種新的鉑絡(luò)合物，用分子式（Ⅰ）表示：

（Ⅰ）

這里A是含有1-3個(gè)碳原子的烷撐，R₁、R₂、R₃和R₄相同或不同，它們是氫或者是含有1-4個(gè)碳原子的烷基;X和Y各自是鹵素原子或相互結(jié)合形成

或l、m和n相互無關(guān)，是零或1，而且當(dāng)n為0時(shí)，X和Y不能同時(shí)為鹵原子。

這種絡(luò)合物作為抗腫瘤劑是實(shí)用的。自從盧森堡等（Rosenlerg et al）報(bào)告了順鉑（以下縮寫為CDDP）有抗腫瘤活性以后（Nature 222，385（1969））。許多研究者們已熱切地調(diào)研尋求鉑絡(luò)合物，目的是找到有抗腫瘤活性的鉑絡(luò)合物。例如這些化合物中有些出現(xiàn)在日本專利公告No.5599/84，日本專利公開No.77694/82等等。

雖然認(rèn)識(shí)到了包括CDDP在內(nèi)的這些已知的鉑絡(luò)合物顯示出廣泛范圍的抗腫瘤活性，但用藥總量和能醫(yī)治的腫瘤的種類是有限的，因?yàn)檫@些絡(luò)合物有很嚴(yán)重的腎毒性。再者，觀察到這些鉑絡(luò)合物總是與血漿蛋白質(zhì)相結(jié)合，結(jié)果把它轉(zhuǎn)變成一種非活性的形式。

這項(xiàng)發(fā)明的發(fā)明者們研究了各種各樣的鉑絡(luò)合物，為的是鑒定具有高抗腫瘤性和低毒性的鉑絡(luò)合物。最后我們找到了這項(xiàng)發(fā)明的化合物并且進(jìn)一步證實(shí)了這些絡(luò)合物作為抗腫瘤藥劑是合適的。

這項(xiàng)發(fā)明的化合物用下列方法制備。

氯化鉑（Ⅱ）鉀與式（Ⅱ）表示的二胺衍生物反應(yīng)：

（Ⅱ）

這里A、R₁、R₂、R₃、R₄、l和m與上面的定義相同，給出了相應(yīng)的二氯化合物〔式（Ⅰ）（n是零，X和Y是氯）〕。生成的二氯化合物用過氧化氫氧化，得到一種由上述式（Ⅰ）〔n＝1，X＝Y(jié)＝Cl〕所確定的新型的鉑絡(luò)合物。上述的二氯化合物用硝酸銀轉(zhuǎn)變成二硝酸酯的形式，然后再與一種二元羧酸反應(yīng)，就得到上述式（Ⅰ）〔n是0，X和Y是

或〕所確定的新型的鉑絡(luò)合物。

能在這項(xiàng)發(fā)明中使用的二胺衍生物包括：2-氨基甲基吡咯烷，（S）-2-氨基甲基吡咯烷，（R）-2-氨基甲基吡咯烷，2-（1-氨基乙基）吡咯烷，2-氨基甲基-1-甲基吡咯烷，2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷，2-氨基甲基-1.5-二甲基吡咯烷，1-（2-氨基乙基）吡咯烷，2-氨基乙基氮雜環(huán)丁烷，2-氨基甲基氮丙啶等等。

在這項(xiàng)發(fā)明中有用的二元羧酸包括草酸，1.1-環(huán)丁烷二羧酸和它們的鹽。

使用藥物可接受的載體，如需要再加輔藥，用合意的常規(guī)方法就能按配方制造本項(xiàng)發(fā)明的鉑絡(luò)合物制劑。

對于口服藥，這項(xiàng)發(fā)明的化合物能制成固體制劑，如片、丸、細(xì)顆粒、粉末、膠囊等等，或能制成液體制劑如：溶液、懸濁液、乳濁液等等。當(dāng)這種藥劑用于非腸道使用時(shí)，這種藥制成栓劑、針劑，靜脈滴注劑等等。當(dāng)這項(xiàng)發(fā)明的化合物制成片、丸、細(xì)顆粒、粉末或膠囊時(shí)，藥物載體如淀粉、蔗糖、結(jié)晶纖維素、高嶺土、碳酸鈣、滑石、碳酸鎂等等適合使用。對于制成注射劑，最好把這種化合物溶于蒸餾水或鹽的水溶液、如氯化鈉水溶液。對于靜脈滴注制劑，這種化合物溶于合適的醫(yī)療液體，如生理鹽水，葡萄糖-氯化鈉溶液等。對于栓劑、可可脂、三月桂酸甘油酯，甘油明膠，大粒凝膠適于用作基本載體。

制劑中這種化合物的總量是有選擇的，這是為了按接受治療的病人各自的年齡和醫(yī)療條件恰如其分地用藥。