[其他]從尿苷酸生產5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷的方法

在審

• 申請號: 101985000004201
• 申請日: 1985-05-31
• 公開（公告）號: CN85104201B
• 公開（公告）日: 1988-04-13
• 發明（設計）人: 朱定輝;徐保中
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明是一種抗癌藥－５－氟－２′－脫氧尿嘧啶核苷（ＦＵＤＲ）的生產方法。它以尿苷酸（Ⅰ）為原料，經脫磷反應制得尿嘧啶核苷（Ⅱ），Ⅱ經酰化反應制得２′，３′，５′－氧－三乙酰基尿嘧啶核苷（Ⅲ）Ⅲ經氟化反應制得５－氟－２′，３′，５′－氧－三乙酰基尿嘧啶核苷，隨即進行皂化反應，制得５－氟尿嘧啶核苷（Ⅵ），Ⅵ與丙酰溴反應，制得５－氟３′，５′－氧－二丙酰基２′－溴－２′－脫氧尿嘧啶核苷（Ⅴ），Ⅴ經脫溴反應，再經皂化反應，即制得５－氟－２′－脫氧尿嘧啶核苷。

本發明是一種抗癌藥-5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷（簡稱FUDR）的生產方法。

FUDR經臨床鑒定證明是一種低毒性抗腫瘤藥物，對無法進行手術切除的晚期消化道癌，如肝癌、直腸癌、結腸癌、胃癌以及肺癌等，療效顯著，為世界各國所公認，并已載入1980年美國第20版藥典（The United States Pharmacopoeia XX 1980.323。美國第20版藥典1980年第323頁）。

世界上制備FUDR有多種方法。目前，我國制備FUDR的主要方法是以尿苷酸二鈉鹽（A）粗品為原料，經結晶純化后，在醋酸緩沖液中脫去磷酸，制得尿嘧啶核苷（B），B-與丙酰溴反應，制得3′，5′-氧-二丙酰基-2′-溴-2′-脫氧尿嘧啶核苷（C），C用Pd-BaSO₄催化、脫溴，制得3′，5′-氧-二丙酰基-2′-脫氧尿嘧啶核苷（E），E用甲醇∶濃氨水＝2∶1（V/V）進行皂化制得FUDR（徐保中等。醫藥工業（6）1～4（1980）。此法的不足之處在于：一是脫磷所得的反應液中，含有大量的醋酸鈉和磷酸鈉等無機鹽，需用離子交換樹脂法純化后，才能在乙醇中結晶得到尿嘧啶核苷（B）。這樣，不但消耗大量的酸、堿、蒸餾水和離子交換樹脂，而且生產周期較長，二是在氟化反應中，由于單純使用冰醋酸作溶劑，因此反應溫度只能控制在13～17℃，加上F₂∶N₂混合氣體配比過濃等，使氟化反應的產率很低，一般只有35%左右，從而導致了FUDR的成本較高。三是在溴化反應中，需消耗大量自制困難的丙酰溴。同時，在反應中放出大量HBr氣體，對金屬設備腐蝕極為嚴重。因此，溴化反應只宜在玻璃容器中進行，這給擴大生產產量和安全生產均帶來困難。

為了克服上述制備FUDR的不足，以達到提高產率，降低成本。本發明設計出更為合理的生產工藝路線。

本發明是一種從分子式為

的尿苷酸（Ⅰ）生產

分子式為

的5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷的方法，可用如下化學反應式表示：

本發明的生產方法中的脫磷反應是將（Ⅰ）在醋酸溶液中進行脫磷反應，制得分子式為

的尿嘧啶核苷（Ⅱ）。反應物配料重量比分別是尿苷酸∶醋酸鈉∶醋酸∶H₂O∶95%乙醇∶濃硫酸＝1∶0.3～0.45∶0.35～0.55∶9∶4～5∶0.25～0.5，將（Ⅰ）溶于pH2.5～5.5醋酸緩沖液中，加熱至〈＆＆〉3-6小時后，減壓濃縮得漿狀物，加入95%乙醇和濃硫酸，過濾，濾液減壓濃縮，制得尿嘧啶核苷〈＆＆〉粗品，產率為75-85%。

在本發明中將（Ⅱ）在吡啶醋酐溶液中進行乙酰化反應制得分子式為的2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷（Ⅲ），反應物配料比是（Ⅱ）∶吡啶∶醋酐＝1∶1～4∶1～4（W/W）。反應溫度40°～80℃，反應1～4小時后獲粗產品（Ⅲ），產率為97%。