[其他]一種制備1,2-雙-(4-取代酰氧甲基3,5-二氧代哌嗪)乙烷的方法

在審

• 申請號: 101985000003504
• 申請日: 1985-04-30
• 公開（公告）號: CN85103504B
• 公開（公告）日: 1987-12-16
• 發明（設計）人: 蔡俊超;高瀨宗章
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 代理公司: 中國科學院上海專利事務所
• 代理人: 費開逵

一種制備１，２－雙－（４－取代酰氧甲基－３，５－二氧代哌嗪）乙烷的方法，是由１，２－雙（３，５－二氧代哌嗪）乙烷，在二甲基甲酰胺存在下與甲醛水溶液，縮合制得關鍵中間體１，２－雙（４－羥甲基－３，５－二氧代哌嗪）乙烷（Ｖ）。再由Ｖ與相應的羧酸，相應羧酸的酰氯，相應酸酐在各自的縮合條件下，進行反應，獲得一類１，２－雙－（４－取代酰氧甲基－３，５－二氧代哌嗪）乙烷，此類化合物經動物實驗證明，具有較強的抗腫瘤活性，且有毒性低，化合物本身穩定性好的特點。

本發明屬于新有機化合物的制備方法。

本發明是一種制備1，2-雙（4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷的方法，該類化合物尚未見國內外文獻報導。目前，用作抗癌藥物的雙-二氧代哌嗪類化合物有報導的為如下表示的結構式：

Ⅰ.R＝H R₁＝H乙亞胺

Ⅱ.R＝CH₃ R₁＝H丙亞胺

Ⅲ.R＝H R₁＝CH₂乙雙嗎啉

Ⅳ.R＝CH₃ R₁＝CH₂丙雙嗎啉

其中乙亞胺是由乙二胺四乙酸經甲酰胺加熱回流后制得，丙亞胺由丙二胺四乙酸經甲酸胺加熱回流而制得。

臨床上乙亞胺對腫瘤未發現療效，而丙亞胺英國用作治療白血病。乙亞胺、丙亞胺自1969年發現至今，在臨床上它們的腫瘤活性未取得滿意的結果。

國內任去峰等采用乙亞胺懸浮于二甲基甲酰胺（DMF）、無水乙醇、嗎啉加熱近沸，加入甲醛水溶液回流至乙亞胺全部溶解呈清，放置即有結晶析出，合成了乙雙嗎啉及用丙亞胺、無水乙醇、嗎啉加熱到回流，分批加入甲醛水溶液，使固體全部溶解，熱過濾，放置，析出結晶，獲得丙雙嗎啉，其抗癌活性較乙亞胺、丙亞胺有所提高，乙雙嗎啉經臨床試用，證實對銀屑病，葡萄膜炎具有較好療效，目前在臨床上已廣泛使用，對惡心腫瘤，放療增敏具有一定療效，目前仍在進一步觀察，但它們尚存在一定缺點，主要是性質不穩定，在水及乙醇等極性溶劑中較易分解。為此設計出性質穩定，并具有更強的抗癌活性的新化合物。本發明目的是制備1，2-雙（4取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷結構式如下，此類化合物經藥理試驗證實，對多種動物腫瘤有效，較乙雙嗎啉、丙雙嗎啉活性更強（表1）、（表2），毒性低（表3）。性質更穩定，1，2-雙（4-異丁氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪），乙烷在人工胃液（pH1.2）中，經2小時后，可測出1，2-雙（4-異丁氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷為98%，而丙雙嗎啉在同樣條件下僅有2%丙雙嗎啉。

制備1，2-雙（4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷的方法，用如下反應式表示：

其中R為烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、烷氧基、脂環基及雜環基。

關鍵中間體1，2-雙（4-羥甲基3，5-二氧代哌嗪）乙烷V，可由1，2-雙（3，5-二氧代哌嗪）乙烷在二甲基甲酰胺（DMF）溶液中與至少二倍克分子量比的甲醛溶液在120-140℃加熱，縮合制得，經二氧六環重結晶獲得純品。

ⅰ，關鍵中間體V可與至少二倍克分子量比以上的相應的羧酸，在縮合劑二環己基碳二亞胺（DCCl）或1-甲基-2-氯吡啶碘化物的存在下，在溫度0-30℃，反應時間為6-24小時之間，反應溶劑可用二氯甲烷、乙腈及它們各種比例的混合溶劑，攪拌下縮合，縮合物通常采用先濾去縮合劑，濾液減壓除去溶劑得殘物，重結晶或硅膠層析分離獲得（實例9-11）。

ⅱ，關鍵中間體V可與至少二倍克分子量比以上的相應酸的酰氯，在吡啶或三乙胺的存在下，反應溶劑可用二甲基甲酰胺、氯仿、吡啶或它們的混合液，反應溫度可在0-30℃，反應時間可為4-24小時之間，攪拌縮合，縮合物可減壓除去溶劑，殘物用溶劑重結晶或用溶劑提取，稀酸、水洗滌、干燥、除去溶劑，殘物硅膠層析，再則縮合物傾倒碎冰上，濾集固體，溶劑重結晶（實例3-8）。