[其他]新腦益嗪合成新工藝

在審

• 申請號: 101985000002263
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN85102263B
• 公開（公告）日: 1988-03-23
• 發明（設計）人: 郭彥春;黃志新;張廣明;劉振忠;陳恒昌;稽耀武
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

新腦益嗪是腦血管新藥，與腦益嗪比，具有藥效更高，副作用更小等優點。本發明以ＤＤＭ為起始原料，經過重氮化、加熱分解、溴化、縮合等反應步驟，制造得到新腦益嗪。

本發明是關于新腦益嗪〔Ⅳ〕的一個新的生產工藝。

　　　　〔Ⅳ〕

法國專利（Fr、Demande）2，014，487公開了腦血管新藥新腦益嗪（Flunarizine）的合成方法，它是由4，4'-二氟二苯氯甲烷與肉桂基哌嗪在甲基·異丁基甲酮中縮合而生成的。作為原料的4，4′-二氟二苯氯甲烷，則是由4，4′-二氟二苯甲醇與鹽酸作用而得到。其反應式為：

　　

此合成工藝的缺點在于所用的起始原料4，4'-二氟二苯甲醇沒有化工原料供應，也不是常用的化學試劑，需要由氟苯自行生產制得。

本發明是以4，4'-二氨基二苯甲烷（簡稱DDM）為起始原料，在冷卻下和亞硝酸鈉及氟硼酸作用，得到DDM的重氮氟硼酸鹽（Ⅰ），（Ⅰ）加熱分解，生成4，4'-二氟二苯甲烷（Ⅱ），在加熱與光照射下（Ⅱ）與溴作用得到4，4'-二氟二苯溴甲烷（Ⅲ），（Ⅲ）與肉桂基哌嗪在丙酮中縮合，就生成新腦益嗪。其反應式為：

　　　

新腦益嗪的新合成工藝與原來的工藝相比，突出的優點在于使用了有利于在我國進行生產的DDM為起始原料，它是染料工業的中間體，有工業品供應，價錢便宜，供應充足。另外，由DDM制成的氟化物不存在鄰對位異構體的分離問題。而且，新工藝在DDM氟化后，不經氧化、還原制成醇再行鹵化的反應步驟，而是直接將氟化物（Ⅲ）溴化，制成4，4′-二氟二苯基溴甲烷，隨即與肉桂基哌嗪進行縮合，成鹽，便制成新腦益嗪。新工藝與已公開的以氟化物為起始原料的工藝相比，新工藝以氨基物為原料，在不增加反應步驟的情況下，以簡捷的步驟就制得新腦益嗪。

此外，新工藝在縮合反應中，用丙酮為溶劑，與甲基·異丁基甲酮相比，它具有以下優點：

①溶劑的極性增加，加上溴化物的高度活性，加快了（Ⅲ）與肉桂基哌嗪的縮合反應速度，從而大大縮短了反應時間。

②價格低廉，僅為甲基·異丁基甲酮的五分之一，可降低生產成本。

③降低了溶劑的毒性（丙酮在空氣中的允許濃度比甲基·異丁基甲酮大10倍），有益于勞動保護。

④從反應母液中回收產品的后處理操作，由于其沸點較低而變得容易。

實施例：

將40克DDM和168毫升40%氟硼酸及800毫升水分別加入反應瓶中，在不超過5℃的溫度下慢慢滴加28.8克亞硝酸鈉溶液。反應畢，抽瀘、干燥，得重氮氟硼酸鹽（Ⅰ）約72克，產率90%。

將（Ⅰ）和相當于其重量0.5%～1%的氟化鈉混合，在園底燒瓶中加熱分解，經水蒸汽蒸餾得4，4′-二氟二苯甲烷（Ⅱ）25克，熔點29～30.5℃。

兩步反應總產率為60%。

在反應瓶中加入（Ⅱ）20.4克，用光照射，并在不高于170℃的溫度下慢慢滴加5毫升溴。反應畢進行減壓蒸餾，收集154-7℃/10mmHg餾份。得4，4′-二氟二苯溴甲烷（Ⅲ）24克，產率85%。

將21.3克（Ⅲ）、30.3克肉桂基哌嗪、約250毫升丙酮分別加入反應瓶中，迥流4小時，反應畢，抽瀘。瀘渣為肉桂基哌嗪氫溴酸鹽，經中和可得到肉桂基哌嗪。瀘液倒入錐形瓶中，通入干燥氯化氫，至不再生成沉淀為止。抽瀘、涼干，得新腦益嗪粗品32克，經乙醇重結晶，得新腦益嗪精品約20克，收率約56%，熔點201～206℃（毛細管法）。經NMR光譜測定符合新腦益嗪的結構。

從重結晶的母液中，經濃縮再重結晶仍可得到相當于5%的產品。

四步反應的總收率約為28.5～31%。