[其他]抗瘧藥物青蒿酯的制備方法

在審

• 申請號: 101985000000781
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN85100781B
• 公開（公告）日: 1988-07-06
• 發明（設計）人: 劉旭
• 申請（專利權）人: 廣西壯族自治區桂林制藥廠
• 代理公司: 北京知本村知識產權代理事務所
• 代理人: 龍淳

本發明屬抗瘧藥物青蒿酯的生產工藝。青蒿酯，化學名二氫青蒿素－１２－α－琥珀酸單酯，為青蒿素的羧酸酯衍生物，其抗瘧活性是青蒿素的５倍，可制成水溶性制劑。它是由二氫青蒿素與琥珀酸酐于氯仿中，在三乙胺的催化下，經酯化反應而成。

本發明屬抗瘧藥物的制備方法。

青蒿素是從菊科植物黃花蒿中提取的一種用于治療瘧疾的藥物。大量的藥理、臨床試驗結果表明，青蒿素具有作用快、毒副作用小和療效確切的優點，但也存在劑量較大、復燃率高、在水、油中溶解度均小致使制劑困難等缺點。為了克服青蒿素的上述缺點，有人對其進行了結構改造。與本發明有關的主要工作是將青蒿素C₁₂位羧基還原成羥基，然后在吡啶中與酸酐或酰氯作用，得到一些二氫青蒿素的羧酸酯類衍生物〔藥學學報16〔6〕429-431，1981〕。經鼠瘧（P.berghei）抗氯喹原蟲株篩選，發現其中大多數化合物的抗瘧效果超過青蒿素，但是水溶解度小的問題仍未解決。

本發明提供了一種可制成水溶性制劑的青蒿素的羧酸酯衍生物-青蒿酯的制備方法。

青蒿酯（Ⅱ），化學名為二氫青蒿素-12-α-琥珀酸單酯，結構式見反應式，是由二氫青蒿素與琥珀酸酐在弱堿性介質三乙胺的催化下經酯化反應而得。藥理和臨床試驗表明，青蒿酯的抗瘧活性是青蒿素的5倍，復燃率也低于青蒿素。由于在C₁₂位上引入了琥珀酸單酯，可以制成水溶性鹽，解決了青蒿素不能制成水溶性制劑的困難。青蒿酯鈉水溶液注射劑在臨床上具有殺滅瘧原蟲速度比鹽酸奎寧、氯喹、喹哌、磷酸咯萘啶等都快、療效確切、劑量僅為青蒿素的五分之一、未見毒副反應、肌肉和靜脈注射均方便等優點，是一種搶救兇險型瘧疾比較理想的藥物。

青蒿酯的制備：

青蒿酯（Ⅱ）是以二氫青蒿素（Ⅰ）和琥珀酸酐為原料，在氯仿溶劑中，用三乙胺作催化劑，經酯化反應而成。酯化反應在常溫下進行，反應時間為4小時。二氫青蒿素與琥珀酸酐的投料比為1∶2.5，三乙胺的用量為二氫青蒿素的0.3倍。

反應式如下式所示：

實施例：

在裝有攪拌器、溫度計的50升搪玻璃反應鍋中，加入二氫青蒿素3公斤、氯仿25升、琥珀酸酐7.5公斤、三乙胺1.25升（0.91公斤），于常溫下攪拌反應4小時，加水15升，用30%鹽酸1升酸化至PH₃，氯仿層用水洗，無水硫酸鈉干燥，回收氯仿，析出之結晶用乙醇重結晶，活性炭脫色，得青蒿酯3.16公斤，收率78.0%，熔點132.5～136℃。

結構測定：

紅外光譜：2300-2800Cm^-1，1754Cm^-1，835Cm^-1，877Cm^-1，1130Cm^-1。

核磁共振（CDCL₃、TMS、60MHZ）：

δppm：0.80、0.94、1.34、2.47、2.62、5.27、5.60、9.78。

質譜：M⁺＝384，結晶元素分析結果，確定分子式為C₁₉H₂₉O₈。

X-衍射：正交晶系，空間群為DL-P_ZlZlZl。

晶包參數：a＝18.781，b＝10.528，

c＝9.853， z＝4。