[發明專利]抗癌類斑蟊素－氨基葡萄糖偶聯物及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 02135401.4
• 申請日: 2002-08-02
• 公開（公告）號: CN1398591A
• 公開（公告）日: 2003-02-26
• 發明（設計）人: 江濤;左代姝;管華詩
• 申請（專利權）人: 青島海洋大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P35/00
• 代理公司: 青島海昊專利事務所
• 代理人: 崔清晨

本發明涉及一類具有抗腫瘤活性的類斑蟊素-氨基葡萄糖偶聯物及其制備方法與應用。

斑蝥素是從中藥斑蝥中提取的一種抗腫瘤活性成分，去甲斑蝥素因為去除了斑蝥素結構中兩個甲基團，從而對癌細胞具有較強的親和性，能在癌瘤局部形成較高的濃度，維持較長的時間，并可通過多種途徑破壞癌細胞促使其凋亡。斑蝥素雖然在治療腫瘤方面有一定療效，然而對人體泌尿系統和胃腸系統有不良反應，如：尿頻、尿急、血尿和惡心等，并且其選擇性差，毒性大。

本發明的目的是提供一種類斑蟊素-氨基葡萄糖偶聯物，即將類斑蝥素化合物與氨基葡萄糖衍生物偶聯起米，制備一系列類斑蝥素-氨基葡萄糖偶聯物，以克服現有技術上的上述缺點。

一種抗癌類斑蟊素-氨基葡萄糖偶聯物，其特征是氨基葡萄糖或它的衍生物在氨基部位與類斑蟊素化合物以酰胺鍵相連接。

一種抗癌類斑蟊素-氨基葡萄糖偶聯物的制備方法，其特征是由氨基葡萄糖衍生物與類斑蟊素化合物在溶劑及脫水劑存在下室溫進行脫水偶聯反應。

一種抗癌類斑蟊素-氨基葡萄糖偶聯物，其特征是將它用作抗癌藥物。

本發明的化合物具有體外抗腫瘤活性，通過兩種反應物的相加互補，提高了化合物的靶向性及機體吸收率，降低了毒副作用。

下面通過實施例說明本發明。

實施例1

將12mmol的D-葡萄糖胺鹽酸鹽加入60ml?50％的乙腈水溶液中，再加入等摩爾的三乙胺，室溫攪拌，瓶中物變成透明液后，加入等摩爾5，6-二溴去甲基斑蝥素，在脫水劑二環己基碳二亞胺(DCC)存在下攪拌五小時。減壓蒸餾去溶劑，以甲醇-乙酸乙酯為洗脫液柱層析，得到本發明的一種白色產物2’(2-脫氧葡萄糖-2-氨基甲酰基)-5’，6’-二溴-7’-氧雜雙環[2，2，1]庚烷-1’-羧酸(1)2.32g，收率：38.5％。mp：92-93℃。從其溴化鉀壓片紅外光譜可以看到3331cm^-1，2500-3000cm^-1，1656cm^-1，1723cm^-1處的NH，OH，C＝O的特征吸收峰。此化合物的核磁共振氫譜(CDCl₃，δ，ppm)中，7.52-7.53是NH的峰，6.46是COOH的峰，4.82-4.83是OH的峰，4.61是糖環Cl位H的峰。紅外光譜和核磁共振氫譜可以確定所合成的偶聯物其結構為如下所示。

其中，偶聯物(1)的R為H，偶聯物(2)的R為-COCH₃，偶聯物(3)的R為-COC₆H₆。元素分析結果為C為33.53％，H為4.25％，N為2.04％，證明該產物的純度達到99％。

本實施例所用的反應物D-氨基葡萄糖胺鹽酸鹽可改為1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖胺鹽酸鹽、1，3，4，6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖胺鹽酸鹽或1，3，4，6-四-O-芐基-D-葡萄糖胺鹽酸鹽；另一反應物5，6-二溴去甲基斑蝥素可改用去甲斑蟊素或5，6-去氫去甲基斑蝥素。

實施例2

將3mmol?1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖胺鹽酸鹽放入30ml乙腈中，攪拌，不溶解，當加入等摩爾的三乙胺后固體很快溶解，過濾，向濾液中加入等摩爾的5，6-二溴去甲基斑蝥素，在脫水劑DCC存在下室溫攪拌10小時，析出本發明得偶聯物(2)2’(1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脫氧葡萄糖-2-氨基甲酰基)-5’，6’-二溴-7’-氧雜雙環[2，2，1]庚烷-1’-羧酸白色固體，抽濾，濾餅用冷乙腈洗滌2次，干燥得本發明的產品1.00g，收率：48.5％，mp：196-197。從其溴化鉀壓片紅外光譜可以看到3350cm^-1，2500-3000cm^-1，1669cm^-1，1746cm^-1處的NH，OH及C＝O的特征吸收峰。其核磁共振氫譜(CDCl₃，δ，ppm)在5.70-5.72是糖環碳1位上的氫峰，4.86-4.91是糖環碳3、碳4位上的氫峰，4.25-4.26是糖環碳6位上的氫峰的峰，1.92-2.03是CH₃的峰。紅外光譜及核磁共振氫譜可以確定所合成的偶聯物(2)的結構。元素分析證明該產物的純度達到99％。