[發(fā)明專利]重組α型干擾素液體穩(wěn)定劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 02132465.4
• 申請日: 2002-06-21
• 公開（公告）號: CN1389470A
• 公開（公告）日: 2003-01-08
• 發(fā)明（設計）人: 張淑子;董義蘭;楊美華;田清影;魏麗娟
• 申請（專利權(quán)）人: 長春長生基因藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07K14/56
• 分類號: C07K14/56
• 代理公司: 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司
• 代理人: 陳宏偉

技術(shù)領域：

本發(fā)明公開一種重組α型干擾素液體穩(wěn)定劑，屬于生物制品保護

技術(shù)領域。

背景技術(shù)：

干擾素是一組體內(nèi)存在的具有廣泛生物活性的蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤和調(diào)節(jié)機體免疫功能等各種作用。目前主要治療慢性病毒性肝炎、腫瘤及其他病毒性感染疾病。干擾素需借助穩(wěn)定劑，保護它的活性，否則很快失活。目前干擾素常用人血白蛋白作為穩(wěn)定劑，由于人血白蛋白價格昂貴，致使干擾素產(chǎn)品成本提高，因此給患者帶來很大的經(jīng)濟負擔；另外人血白蛋白有攜帶病毒的潛在危險，對患者易造成病毒感染。本申請人在中國專利00110069.6公開一種用右旋糖酐作為重組α型干擾素凍干劑型的保護劑，而作為液體劑型的穩(wěn)定劑，其效期太短(4℃維持1年)，所以該保護劑不適合于作為重組α型干擾素液體劑型保護劑。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明公開一種重組α型干擾素液體穩(wěn)定劑，避免了使用人血白蛋白攜帶病毒的潛在危險，并省去了制品的凍干過程。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下：采用明膠與二糖作為重組α型干擾素的穩(wěn)定劑，在干擾素原液中加入明膠與二糖溶液，混合均勻，經(jīng)除菌過濾后分裝保存。其中，干擾素效價為100-1000萬IU/ml，明膠濃度為0.05-2.5％，二糖的濃度為0.2-10％。

所述的二糖包括蔗糖、乳糖、海藻糖或麥芽糖等，

采用明膠與二糖做穩(wěn)定劑時，還可增加聚乙二醇0.05～2.5％和(或)一種氨基酸類物質(zhì)。氨基酸類包括甘氨酸、精氨酸和賴氨酸，其使用濃度為0.05-2.5％。

本發(fā)明的積極效果在于：所用的穩(wěn)定劑為非人血制品，無毒、無害，生產(chǎn)成本低，保護效果明顯，效期長，用于制備質(zhì)優(yōu)價廉、無污染的“綠色”干擾素注射液，方便廣大患者使用，減輕患者經(jīng)濟負擔。

具體實施方式：

實施例1

取明膠、蔗糖、聚乙二醇、甘氨酸，分別用0.85％的生理鹽水配制，其中明膠、蔗糖、聚乙二醇、生理鹽水溶液經(jīng)高壓滅菌，甘氨酸溶液經(jīng)過濾除菌，分別配制2-5號穩(wěn)定劑，各濃度如下，1號穩(wěn)定劑為人血白蛋白，做對照組，每號樣均含重組α型干擾素100-1000萬IU/ml，充分混合，進行除菌過濾，分裝量為1ml/支。

以下是上述穩(wěn)定劑及人血白蛋白做穩(wěn)定劑的干擾素注射液在不同條件下的穩(wěn)定性：(其中干擾素效價在標示量的80-150％以內(nèi)，即表示干擾素活性未下降。)

1號穩(wěn)定劑：1％的人血白蛋白，對照組。

2號穩(wěn)定劑：0.4％明膠+3％蔗糖

3號穩(wěn)定劑：0.4％明膠+3％蔗糖+0.3％聚乙二醇

4號穩(wěn)定劑：0.4％明膠+3％蔗糖+0.3％甘氨酸

5號穩(wěn)定劑：0.4％明膠+3％蔗糖+0.2％聚乙二醇+0.2％甘氨酸表1：不同穩(wěn)定劑干擾素在4℃保存結(jié)果：(3百萬IU/ml)表2：不同穩(wěn)定劑干擾素再25℃保存結(jié)果：(3百萬IU/ml)表3：不同穩(wěn)定劑干擾素在37℃保存結(jié)果：(3百萬IU/ml)

由表1至3可見，1號穩(wěn)定劑，在4℃條件下可穩(wěn)定干擾素12個月，25℃時保持6個月，而在37℃則保持3個月。而2至5號穩(wěn)定劑，在4℃可保護干擾素24個月，25℃時為15個月，37℃可穩(wěn)定9個月。因此，2-5號明顯好于1號穩(wěn)定劑；5號略好于2、3和4號，但無明顯差別。

實施例2

明膠和不同二糖組合物的試驗結(jié)果。

2-1號：0.5％明膠+2％蔗糖

2-2號：0.5％明膠+2％乳糖

2-3號：0.5％明膠+2％海藻糖

重復上述工藝步驟，結(jié)果如下：表4：在40℃加速試驗干擾素的穩(wěn)定性(含干擾素5百萬IU/ml)

實施例3

明膠和二糖組合物與不同氨基酸的試驗結(jié)果。

4-1號：0.4％明膠+2％乳糖+0.5％甘氨酸

4-2號：0.4％明膠+2％乳糖+0.5％精氨酸

4-3號：0.4％明膠+2％乳糖+0.5％賴氨酸表5：在40℃加速試驗干擾素的穩(wěn)定性(含干擾素3百萬IU/ml)

實施例4

明膠和二糖組合物與聚乙二醇(以及氨基酸)的試驗結(jié)果。

3-1號：0.4％明膠+2％海藻糖+0.4％聚乙二醇

5-1號：0.3％明膠+1％海藻糖+0.4％聚乙二醇+0.5％甘氨酸表6：在40℃加速試驗干擾素的穩(wěn)定性(含干擾素1百萬IU/ml)