[發明專利]緩慢釋放鎮痛劑及其產品制備的技術工藝方法

無效

• 申請號: 02115890.8
• 申請日: 2002-05-25
• 公開（公告）號: CN1382436A
• 公開（公告）日: 2002-12-04
• 發明（設計）人: 韋卓;童曉東;漆永平;孫曉春;陳友花
• 申請（專利權）人: 黃岡市中醫醫院
• 主分類號: A61K31/245
• 分類號: A61K31/245;A61K9/127;A61P29/00;A61P25/04
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本發明屬于醫用藥品領域，尤其是涉及到一種緩慢釋放鎮痛劑在切口下鎮痛的臨床研究。

目前，國內不少醫院應用以嗎啡為代表的麻醉性鎮痛藥預防術后切口疼痛，雖有鎮痛時間較長的優點，但存在遲發性呼吸抑制惡心嘔吐和尿潴留等副作用，影響臨床應用。而以布比卡因為代表的長效局麻藥用于硬膜外腔雖有一定臨床價值，但用高濃度時對血液動力學改變較大，低濃度則鎮痛時間過短，且留置導管有增加硬膜外腔的感染機會以及折斷導管之慮。自上世紀未興起的病人自控鎮痛泵(PCA)有效果肯定、副作用少等優點，但由于價格特貴，難以在二級及二級以下醫療單位進行推廣應用，同時還受麻醉方式的限制。《中國藥學雜志》1998年第3期《PH-敏感型自調式釋藥系統》一文，介紹了自調式釋藥系統的發展及現狀，并對其類型及釋藥機制進行了論述；1999年第3期《脂質體及其醫藥應用》一文，綜述了脂質體的結構、特性及應用。

本發明即是提供一種鎮痛時間長、操作簡便、價格低、毒副作用少，同時不受麻醉方式限制，由脂質體和長效局麻藥等組成的緩慢釋放鎮痛劑。其主要技術特征在于：每份緩慢釋放鎮痛劑的藥物含量為，磷脂∶膽固醇＝3∶2～5∶4摩爾，長效局麻藥包括地卡因、布比卡因、羅比卡因用200～400毫克。制作緩慢釋放鎮痛劑產品制備的技術工藝方法是：用磷脂和生物制品膽固醇按3∶2～5∶4摩爾濃度比，經有機溶劑溶解后攪拌均勻，在40～80℃的溫度下蒸發余下殘液，再用超聲波工藝進一步處理制作而成，制備得到呈粘稠狀生物膜的脂質體；再將包括地卡因、布比卡因、羅比卡因的任一種或多種長效局麻藥按每人份為200～400毫克，在持續恒溫及離心狀態下加入脂質體中進行包裹，且將PH值調至8～9.5，分裝后進行滅菌，即可得到緩慢釋放鎮痛劑藥品。本發明的使用方法是：待術者縫合筋膜后，創面充分止血，將緩慢釋放鎮痛劑均勻地涂布在切口下的淺筋膜層，再縫合皮膚。由于使用指質體作局麻藥載體，因脂質體大小約0.01～0.05um，其滲透性和高脂水系數比以及粘滯度決定了其彌散速度慢，且不能從局部直接進入循環，其高脂溶性對神經組織有較高親和力。脂質體作為局麻藥的貯存，在局部位被脂酶緩水解后藥物釋放出來，并與脂質膜的剩余部分結合，因其屬生物制劑，它的降解主要是進入附近淋巴細胞。又因本發明是在切口下筋膜層應用緩慢釋放鎮痛劑預防切口疼痛，使局麻藥直接作用于筋膜層密集的皮神經。所以，緩慢釋放鎮痛劑具有以下優點：1、因在組織內緩慢地釋放出局部麻醉藥，鎮痛時間可長達24～30小時；2、它避免或減少了麻醉性鎮痛藥的直接應用；3、制作成本極低，且應用非常方便。

下面結合實施例對本發明作進一步說明：

實施本發明時，每份緩慢釋放鎮痛劑的藥物含量：磷脂和生物制品膽固醇以4∶3摩爾濃度，布比卡因用350毫克。將膽固醇和磷脂經有機溶劑溶解后攪拌均勻，在40～80℃的溫度下蒸發余下殘液，再用超聲波工藝進一步處理，制備得到呈粘稠狀的生物膜的脂質體。再將布比卡因長效局麻藥在持續恒溫及離心狀態下加入脂質體中進行包裹，且將PH值調至8～9.5，分裝后進行滅菌，即可得到緩慢釋放鎮痛劑藥品。使用時待術者縫合筋膜后，創面充分止血，用緩慢釋放鎮痛劑均勻地涂布在切口下的淺筋膜層即可縫合皮膚。

隨機將100例手術患者作實驗觀察，年齡17～68歲，平均年齡36歲，男，26例、女74例，平均體重56公斤，對照組100例，年齡18～65歲，平均年齡34歲，平均體重53公斤。兩組病人要求術畢不用任何鎮痛藥預防性鎮痛，兩組手術種類見表1，術畢鎮痛時間見表2，所有屬觀察的病例術后鎮痛或鎮痛效果不佳者而用鎮痛藥杜冷丁情況見表3。表1???????????????????兩組手術種類組別??????胃腸????肝膽????婦科????產科????合計緩釋組?????12??????10??????41??????37?????100無緩釋組???19???????5??????43??????33?????100表2??????????????術畢鎮痛時間(X±S)(h)組別????????最短????????最長???????平均緩釋組???????12??????????30?????????24無緩釋組?????0.1?????????0.8????????0.4表3????????兩組術后疼痛時用杜冷丁人數情況組別???????用杜冷丁人數???????用杜冷丁量(mg)緩釋組??????????12?????????????????50±6無緩釋組????????98????????????????100±11